Léčba roztroušené sklerózy

Pokud není léčba dostatečně efektivní na snížení počtu relapsů a prevenci disability, je nutno včas léčbu eskalovat natalizumabem či fingolimodem. Cytostatika jsou dnes omezena pouze na případy refrakterní na tuto léčbu druhé linie nebo na počátek chronické progrese. Pro pozdější stadia onemocnění, kdy protizánětlivé léky ztrácejí rapidně svůj efekt, má pro kvalitu života zásadní význam léčba symptomatická včetně rehabilitace.

Klíčová slova roztroušená skleróza - metylprednizolon - interferon beta - glatiramer acetát - natalizumab - fingolimod - mitoxantron - cyklofosfamid - progresivní multifokální leukoencefalopatie

Summary

Havrdova, E. Treatment of multiple sclerosis Treatment of multiple sclerosis has changed dramatically over the last 20 years. The disease is treatable in most of the patients but not all stages of it are. If immunomodulatory treatment is introduced early in the course of development of the disease, stabilisation may be achieved and the progress of disability can be slowed. For acute attacks, the treatment of choice are high dose corticosteroids, for long-term immunomodulation, interferon beta and glatiramer acetate are the gold standard. If this first line therapy is not effective enough in terms of relapse rate and slowing of disability progression, it is necessary to escalate the treatment using natalizumab or fingolimod. Nowadays, cytostatics are reserved for cases refractory to these second line treatments or for active cases of secondary progression. For later stages of multiple sclerosis when immunomodulatory drugs do not provide sufficient efficacy any more, symptomatic treatment including physiotherapy is of basic importance for maintaining quality of life of multiple sclerosis patients.

Keywords multiple sclerosis - methylprednisolone - interferon beta - glatiramer acetate - natalizumab - fingolimod - mitoxantrone - cyclophosphamide - progressive multifocal leukoencefalopathy

Roztroušená skleróza (RS) je v současnosti považována za onemocnění zprostředkované autoagresivními zánětlivými pochody, které záhy startují nevratné procesy neurodegenerativní, vedoucí ke ztrátě tkáně centrálního nervového systému (CNS).(1) Z této současné představy patogeneze vyplývá i léčba vlastního onemocnění. Pokouší se ovlivnit zánětlivé děje v jejich prvních letech, protože záhy dochází k jejich šíření pomocí fenoménu "antigen spreading", kdy se z rozpadající tkáně uvolňují nové antigeny a jsou nabízeny imunitnímu systému. Neurodegenerativní děje jsou bohužel doposud terapeuticky neovlivnitelné, jediný způsob, jak je oddálit, je účinná léčba zánětu.

Léčba akutní ataky

Akutní ataka je definována jako vznik nových neurologických příznaků nebo zhoršení již stávajících, které trvá alespoň 24 hodin, a to bez přítomnosti přehřátí či infekce. Ataka je vždy výrazem zánětlivé aktivity nemoci. Léčba akutní ataky by měla být zahájena co nejdříve, protože v akutním ložisku zánětu dochází vlivem zánětu k destrukci nejen myelinu (destrukce myelinu je zodpovědná za přechodné příznaky při atace), ale i axonů (což vede k definitivní ztrátě funkce). Zlatým standardem je použití celkové dávky 3–5 g metylprednizolonu,(2) který snižuje propustnost hematoencefalické bariéry, schopnost lymfocytů množit se, adherovat k endotelu, proniknout do ložiska zánětu a produkovat protizánětlivé cytokiny. Metylprednizolon lze podat i. v. nebo p. o., biodostupnost je v podstatě stejná. Je nutné chránit pacienta před vedlejšími účinky. Trávicí ústrojí chráníme blokátory protonové pumpy, eventuálně antacidy. Suplementujeme kalium (většinou však stačí v potravě – banány, meruňky). Opatrnosti je třeba při současném kardiálním onemocnění, zde je na místě konzultace kardiologa. U mladých žen může vyšší dávka vyvolat přechodnou, ale nepříjemnou tachykardii. Při současném diabetu je třeba sledovat glykémii, dodržovat přísně dietu a adjustovat antidiabetika podle aktuální glykémie. Vysoké dávky kortikosteroidů mohou vyvolat i psychické příznaky, jako jsou deprese, agitovanost až příznaky psychotické. Po ukončení podávání vysokých dávek není nutno pokračovat v perorálních steroidech jen u těch pacientů, kteří jsou na jiné dlouhodobé imunomodulaci (interferon beta, glatiramer acetát apod.), u pacientů bez jiné terapie je vhodné pokračovat v perorálních kortikoidech od 60–100 mg do vysazení během 1–2 týdnů (tzv. "taper"), jinak dochází k rebound fenoménu a může dojít ke klinickému zhoršení. Pokud podaná dávka kortikoidů nebyla dostatečně efektivní, je možno ji za 14 dnů zopakovat, eventálně lze při těžké atace provést pět plazmaferéz ob den.(3) Podání jednorázového cytostatika (např. 1 g cyklofosfamidu) může být velmi efektivní, v současné době se však vzhledem k možnosti pokračovat v eskalaci léčby u remitentní RS natalizumabem snažíme cytostatikům vyhnout.

Léčba klinicky izolovaného syndromu

Klinicky izolovaný syndrom (první ataka nemoci suspektní z vývoje v RS) je v současné době při dodržení nových diagnostických kritérií(4) méně častou událostí, mnoho pacientů splňuje totiž již při výskytu první klinické ataky kritéria remitentní RS. Bylo provedeno mnoho studií s léky první volby (interferon beta, glatiramer acetát) podávanými do několika měsíců po první atace a všechny tyto studie ukázaly, že časná léčba má největší efekt nejen na snížení počtu dalších atak a vývoj nálezu na MRI, ale především na stabilizaci neurologického nálezu, a tím progresi disability.(5, 6) Léčba by měla být zahájena u všech pacientů, kteří měli jasnou klinickou ataku, mají nález na MRI kompatibilní s diagnózou RS a nález oligoklonálních proužků v mozkomíšním moku. U těchto pacientů je hned zpočátku málo pravděpodobné, že by se jejich onemocnění vyvíjelo v jinou diagnózu než RS. Časným vznikem invalidity jsou přitom nejvíce ohroženi pacienti, u nichž nedošlo k úplné remisi neurologických příznaků, kteří jako iniciální příznak měli parézy, mozečkové či kmenové příznaky a kteří mají pokročilý nález choroby na MRI. Samozřejmě je nutno vyloučit všechny ostatní příčiny příznaků, jak je doporučeno v diagnostických kritériích i standardech pro diagnostiku a léčbu roztroušené sklerózy a neuromyelitis optica.(7, 8) Protože léčba se neliší od dlouhodobé imunomodulace v remitentním stadiu choroby, jsou léky probrány v dalším oddíle.

Dlouhodobá léčba remitentního stadia nemoci

Ke snížení počtu atak a oddálení disability se jako léky první volby používají preparáty interferonu beta (interferon beta-1a 30 µg jednou týdně i. m., interferon beta-1a 22 nebo 44 µg 3krát týdně s. c., interferon beta-1b 250 µg ob den s. c.) nebo glatiramer acetát (20 mg denně s. c.). Jejich účinnost je velmi podobná, snižují počet akutních atak přibližně o 30 % oproti placebu, v běžné praxi tedy o 50–60 %. Protože za 42 % nárůstu invalidity jsou zodpovědné neúplné remise z atak, snížení počtu atak má zásadní vliv i na oddálení invalidity.(9) Bezpečnost těchto preparátů je vysoká, jsou v klinickém používání od r. 1993. U interferonu beta může dojít ke vzestupu jaterních testů, snížení počtu elementů ve všech krevních řadách, velmi vzácně však vedou laboratorní nálezy k vysazení léčby. Vznik neutralizačních protilátek proti interferonu beta, který je ale v ČR relativně vzácný, může vést ke ztrátě efektu léčby. U glatiramer acetátu je popsaná akutní poinjekční reakce s bušením srdce, zrudnutím a úzkostí, trvající asi 15 minut, odeznívající bez jakýchkoli následků (zřejmě způsobená histaminovou reakcí při vpichu do větší cévy).
Tolerabilita preparátů se může individuálně lišit. Interferon beta vede ke vzniku tzv. "flu-like" syndromu (příznaky podobné chřipce trvající několik hodin a ovlivnitelné nesteroidními antirevmatiky), který u většiny pacientů do několika měsíců vymizí. Někteří pacienti však potřebují nízkou dávku antirevmatik po celou dobu aplikace léku. Interferon aplikovaný může vest ke vzniku lokálních reakcí od prostého zarudnutí až po suchou nekrózu, která je důvodem pro změnu léku. Aplikační technika je důležitou součástí edukace pacienta a je nyní standardizována používáním injekčních aplikátorů. U glatiramer acetátu se zarudnutí až zatvrdliny po vpichu objevují také, navíc se daleko častěji než u interferonu objevuje lipoatrofie. Protože aplikace žádného injekčního preparátu pro dlouhodobé použití není pro pacienta příjemná, je nutné tyto vedlejší účinky stejně jako dlouhodobou účinnost na průběh RS s pacientem opakovaně diskutovat a srozumitelnou edukací se snažit dosáhnout co největší adherence k léčbě.
Efektivita léků první volby je vynikající bohužel jen u 30 % pacientů, u 30–40 % je efekt částečný a u 30–40 % neuspokojivý. Protože nedostatečný efekt znamená v případě RS ztrátu tkáně CNS, je nutno snažit se všemi prostředky včas odhalit nedostatečný efekt a léčbu změnit. V současné době nemáme sice k dispozici jednoznačný či jediný biologický marker neefektivity, ale kombinace atak, progrese disability a MRI nálezu (jak nové léze, tak progrese atrofie) nám přinášejí dostatek informací.(10, 11) Jedna lehká ataka nevede samozřejmě ke změně preparátu, je však signálem, že takový pacient může být více ohrožen a vede zároveň k pátrání po jiných příčinách aktivace choroby, jako je nejčastěji latentní infekce (fokusy, uroinfekce apod.). Dvě středně těžké ataky během roku léčby jsou však jasným signálem neefektivity a je nutno léčbu eskalovat (Obr. a, b). Ponechání pacienta na stávající léčbě je v takovém případě non lege artis postup. V době, kdy jedinou eskalací byly cytostatické režimy, vedla k váhání v zintenzívnění léčby snaha chránit pacienta před toxickou léčbou. Začínalo se proto přidáváním azathioprinu či metotrexátu v terapeuticky nedostatečných dávkách a dále se čekalo, což bylo úspěšné jen u malého procenta pacientů. V současné době je podáváni všech imunosupresiv před eskalační léčbou natalizumabem považováno za rizikové, zvyšující možnost výskytu progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

Eskalace léčby

Hlavním prostředkem pro eskalaci léčby RS je natalizumab, první monoklonální protilátka v neurologii.(12) Jde o protilátku proti alfa-4 beta-1 integrinům, adhezívním molekulám na lymfocytech. Pokud je zablokována tato adhezívní molekula, je znemožněn přestup lymfocytů do CNS. Dochází k dramatickému snížení počtu infiltrujících lymfocytů, a tím k významnému omezení zánětu. To lze v klinickém efektu přeložit jako 68% snížení počtu atak oproti placebu. Z poregistračních registrů je patrný klinický efekt na počet relapsů přes 80 %, u 20 % pacientů dochází dokonce k dlouhodobému zlepšení klinického nálezu.(13) Při léčbě natalizumabem byl poprvé v historii léčby RS popsán fenomén dlouhodobé remise ("disease-free concept").(14) Na MRI dosahuje vliv na snížení vychytávání gadolinia do zánětlivých ložisek přes 90 %. Lék je aplikován jednou měsíčně v dávce 300 mg i. v. Infúze jsou velmi dobře tolerovány, anafylaktické reakce se vyskytují pod 1 %, do 6 % pacientů tvoří perzistující protilátky vedoucí ke ztrátě efektu. Vzácně se mohou vyskytnout vyšší jaterní testy či vyšší počet herpetických infekcí zvladatelných profylaxí acyklovirem. Jediným skutečným problémem podávání natalizumabu je možný výskyt PML, virového zánětu mozku způsobeného DNA polioma virem (JC virus), kdy mutovaný virus cestuje do CNS, množí se v oligodendrocytech a astrocytech, rozpouští bílou hmotu a vede ke smrti do několika měsíců. Ohroženi jsou pacienti, kteří mají v organismu JC virus (50 % běžné populace), blíží se dvěma letům podávání natalizumabu; nejvíce pak ti, kteří před léčbou natalizumabem kdykoli obdrželi i malé dávky imunosupresiv (ta mohou vést k mutaci viru). U nich pak incidence dosahuje až 11 na 1000 léčených.(15) Aby se předešlo vzniku PML, jsou zavedena přísná pravidla farmakovigilance. Pacient je samozřejmě o všech rizicích léčby plně informován a podepisuje před léčbou i během ní informovaný souhlas. Protože PML může mít zcela stejné příznaky jako ataka RS (a ataka při léčbě natalizumabem je velmi vzácná), zachází se s novými příznaky až do vyloučení PML jako s PML. Provádí se MRI, které se porovnává s MRI před zahájením léčby natalizumabem, při nálezu typickém pro RS jsou podány kortikosteroidy a pokračuje se dále v léčbě. Pokud je nová léze na MRI atypická nebo jsou přítomny kognitivní poruchy (nepravděpodobné u ataky RS, ale časté u PML), provádí se vyšetření mozkomíšního moku na DNA JC viru. U vysoce rizikových pacientů, u nichž je pro skvělý klinický efekt vhodné pokračovat v léčbě natalizumabem více než dva roky, se provádí MRI (rychlá sekvence FLAIR) jednou za tři měsíce, protože výskyt PML lze detekovat většinou na MRI dříve než klinicky. Jednoznačné potvrzení diagnózy je však pouze z mozkomíšního moku. Na rozdíl od PML vzniklé při maligních onemocněních či AIDS je u RS mortalita jen kolem 20 %, závisí však na včasné diagnostice. Specifická léčba PML neexistuje, používají se plazmaferézy k vymytí zbytků natalizumabu a dále kortikosteroidy pro imunitní rekonstituční inflamatorní syndrom (IRIS), vznikající vstupem imunitních buněk do CNS po odstranění natalizumabu.
Natalizumab nemá schopnost RS ovlivnit dlouhodobě, po jeho vysazení se aktivita nemoci vrací během tří měsíců k úrovni před zahájením léčby.(16) Problém je, že dosud není na trhu lék stejně účinný, aby bylo snadné přejít u rizikových pacientů včas na léčbu zajišťující stejnou stabilizaci stavu.
Dalším lékem pro eskalaci je první perorální lék v léčbě RS, fingolimod.(17) Jde o modulátor sfingosin-1-fosfátových (S1P) receptorů na lymfocytech, který vede k tomu, že lymfocyty jsou zadržovány v mízních uzlinách. Jejich počet v oběhu se tedy dramaticky sníží a protože jsou zadržovány predilekčně lymfocyty podílející se na patogenezi RS, vede to k omezení zánětu v CNS. Fingolimod má schopnost snížit počet atak o 54 % oproti placebu a jeho zajímavým nálezem na MRI je kromě omezení zánětu i vliv na zpomalení atrofie CNS,(18) který může odrážet neuroprotektivní efekt fingolimodu na tkáň CNS (S1P receptory se nacházejí i na buňkách CNS). I léčba fingolimodem představuje určitá rizika, která musí být pečlivě zvážena spolu s aktivitou nemoci daného pacienta. Po první dávce je předepsáno šestihodinové kontinuální srdeční aktivity, protože přítomnost S1P receptorů na srdečním převodním systému může vést k závažné bradykardii či vývoji AV bloku. Laboratorně je nutno sledovat jaterní testy, klinicky infekce (fingolimod je klasifikován jako imunosupresivum). Pokud pacient neprodělal plané neštovice, je nutno před zahájením léčby pacienta očkovat a léčbu o čtyři týdny odložit (ve studiích byla zaznamenána dvě úmrtí na herpetickou encefalitidu a diseminovanou primoinfekci virem varicella-zoster). Vzácně se může vyskytnout makulární edém, proto je nutné po 3–4 měsících provést oftalmologické vyšetření (ohroženi jsou zvláště pacienti po uveitidě a s diabetem).
V některých zemích je fingolimod možno použít jako lék první volby, v EU je registrován ve stejné indikaci jako natalizumab. Oba léky lze použít jako první v případě velmi aktivní nemoci i v EU.

Léčba chronicko-progresivního stadia roztroušené sklerózy

V období chronické progrese ubývá zánětlivých dějů, zavírá se hematoencefalická bariéra (proto ubývá i lézí vychytávajících gadolinium, které považujeme za orientační měřítko zánětu), zánět je tzv. kompartmentalizován. Stává se tak nedostupným pro terapeutické prostředky, které máme nyní k dispozici. Proto v této době ubývá efektu léků první i druhé volby. Jejich vysazení je vhodné nejpozději při klinickém stavu hodnoceném Kurtzkeho škálou 6,5 (neschopnost ujít více než 20 m s oporou). V začátku chronické progrese, kdy jsou ještě jasné známky zánětu, má smysl vyzkoušet cytostatické režimy.(19) Je však třeba vždy zvážit jejich rizika oproti možnému benefitu pro pacienta. Pokud nemají do půl roku jasný efekt na stabilizaci choroby, nemá smysl v nich pokračovat. Nejčastěji se podává mitoxantron nebo cyklofosfamid, s nebo bez doprovodné infúze metylprednizolonu. Mitoxantron lze podávat v dávce 20 mg i. v. jednou měsíčně celkem 6krát nebo 3krát a pak protáhnout interval dalších infúzí na tři měsíce, vždy je však nutno před zahájením léčby i před každou další infúzí provést nejen krevní obraz, ale především echokardiografii a pokračovat v těchto vyšetřeních ještě několik let, protože mitoxantron je kardiotoxický a snižuje ejekční frakci levé komory. Proto nesmí být překročena kumulativní dávka 140 mg/m2. Dalším nebezpečím je vznik akutní leukémie (treatment related acute leukaemia, TRAL), která se může vyskytnout i několik let po skončení léčby a při nižší kumulativní dávce, mortalita je 25 %.(20) Dalšími vedlejšími účinky jsou padání vlasů, poruchy menstruačního cyklu, nauzea. Mitoxantron má nyní velmi omezené použití, jednak pro své vedlejší účinky, jednak proto, že natalizumab i fingolimod mají mnohem lepší profil účinnosti i bezpečnosti (nejsou však indikovány v chronické progresi).
Cyklofosfamid má v léčbě RS mnohem delší tradici, je také dobře znám jeho bezpečnostní profil. V jeho dávkování nepanuje shoda, používá se většinou 1 g i. v. měsíčně, v druhém a třetím roce lze interval podávání protáhnout. Neměla by být překročena kumulativní dávka 50–85 g, zvyšuje se pak především riziko onkogeneze. Nejčastějším nádorem je karcinom močového měchýře, cystoskopickou kontrolou a vyšetřením cytologie moče jednou ročně lze většinu případů zachytit a úspěšně léčit včas.
Krevní obraz provádíme 10. den po infúzi, kdy je pokles bílých krvinek největší. V den infúze je nutný zvýšený pitný režim (3,5 l tekutiny), aby metabolity cyklofosfamidu nestagnovaly v močovém měchýři. Komplikací může být hemoragická cystitida. Pacient by neměl k infúzi přicházet s močovou infekcí, pravidelné kontroly kultivace moči jsou nutné. Na ochranu močového traktu lze také použít mesnu. Výhodou cyklofosfamidu je jeho schopnost pronikat hematoencefalickou bariérou a postihovat B-lymfocyty, které jsou velmi podstatnou součástí imunopatogeneze i v pozdním stadiu choroby. Žádný z cytostatických režimů ovšem nemůže být úspěšný ve zvrácení těžké invalidity, která je způsobena masivní ztrátou axonů. Tento fakt ještě více podtrhuje nutnost zahájit imunomodulační léčbu u RS včas, nejlépe ihned po stanovení diagnózy.

Léčba primárně progresivní roztroušené sklerózy

Primárně progresivní RS má poněkud odlišný patogenetický podklad s menší rolí zánětu a větší rolí neurodegenerace. To vysvětluje fakt, proč léky první ani druhé volby nejsou úspěšné (fingolimod je u této formy choroby pro svou teoretickou možnost neuroprotekce teprve zkoušen). Lze vyzkoušet cytostatické režimy, ale pro jejich toxicitu nemá smysl pokračovat tam, kde není patrná klinická odezva. Ani klinická studie s intravenózními imunoglobuliny nebyla dostatečně úspěšná, i když nepochybně existují pacienti na této terapii stabilizovaní. Zdá se, že protizánětlivé léky mohou být efektivní tam, kde je přece jen větší podíl zánětu: v klinické studii fáze II s rituximabem (protilátka proti CD20) se ukázal dobrý efekt u pacientů, u nichž nasedaly na primárně progresivní průběh relapsy a kteří měli aktivitu na MRI oproti pacientům bez tohoto průkazu zánětu. Těžištěm léčby je však zatím stejně jako u chronicko progresivního stadia RS symptomatická terapie a rehabilitace.

Závěr

Podstatný pokrok v léčbě RS byl v posledních 20 letech učiněn díky výzkumu imunopatogeneze RS a výzkumu nových léků, které jsou schopny tyto patogenetické děje ovlivnit. Rozpoznání nutnosti časné léčby a časné eskalace léčby je nepochybně nejdůležitějším pokrokem. V příštích pěti letech budou k dispozici další léky, jako jsou BG12, alemtuzumab, ocrelizumab, teriflunomid, laquinimod, daclizumab. Umožní nám lépe individualizovat pacientovu léčbu, dříve najít lék, který bude u daného pacienta účinný a dobře tolerovaný, a bude více možností pro eskalaci léčby. U některých léků se dokonce dá předpokládat, že několik cyklů léčby povede až k několikaleté stabilizaci choroby. Výhledy pro tuto zákeřnou, nevyléčitelnou chorobu jsou proto do budoucna pozitivní. Budou však vyžadovat neurologa znalého mechanismu účinků nových léků, plánů minimalizace jejich rizik a ze strany pacienta nejen dostatečnou ochotu stát se poučeným partnerem při hledání správné léčby, ale i vynikající compliance.

Podpořeno výzkumným záměrem MSM 0021620849 a projektem PRVOUK-P26/ LF1/4.
Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce spolupracuje s následujícími farmaceutickými firmami: Biogen Idec, Eli Lilly, GSK, Merck Serono, Novartis, Sanofi Genzyme a Teva.

Literatura

1. FRISCHER, JM., BRAMOW, S., DAL-BIANCO, A., et al. The relation between inflammation and neurodegeneration in multiple sclerosis brains. Brain, 2009, 132(Pt 5), p. 1175–1189.
2. EFNS guideline on treatment of multiple sclerosis relapses: report of an EFNS task force on treatment of multiple sclerosis relapses. Europ J Neur, 2005, 12, p. 939–946.
3. WEINSHENKER, BG., O’BRIEN, PC., PETTERSON, TM., et al. A randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating dinase. Neurol, 1999, 46, p. 878–886.
4. POLMAN, CH., REINGOLD, SC., BANWELL, B., et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol, 2011, 69, p. 292–302. 5. HORÁKOVÁ, D. Lécˇba klinicky izolovaného syndromu a remitentní roztroušené sklerózy – aktuální doporucˇení zohlednˇující nové etiopatogenetické poznatky. Neurol pro praxi, 2010, 13(Suppl. C), s. 8–11.
6. KAPPOS, L., FREEDMAN, MS., POLMAN, CH., EDAN, G., HARTUNG, HP., MILLER, DH., MONTALBÁN, X., BARKHOF, F., RADÜ, EW., METZIG, C., BAUER, L., LANIUS, V., SANDBRINK, R., POHL, C., BENEFIT Study Group. Long-term effect of early treatment with interferon beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: 5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial. Lancet Neurol, 2009, 8, p. 987–997. 7. MILLER, DH., WEINSHENKER, BG., FILIPPI, M., et al. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Mult Scler, 2008, 14, p. 1157–1174. 8. HAVRDOVÁ, E., PIŤHA, J. Standard pro diagnostiku a léčbu roztroušené sklerózy a neuromyelitis optica. www.czech-neuro.cz, http://www.sopr.cz/standardy/ 9. LUBLIN, FD. The incomplete nature of multiple sclerosis relapse resolution. J Neurol Sci, 2007, 256(Suppl. 1), p. S14–18 .
10. RÍO, J., COMABELLA, M., MONTALBAN, X. Predicting responders to therapies for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol, 2009, 5, p. 553–560. 11. HORAKOVA, D., KALINCIK, T., DOLEZAL, O., et al. Early predictors of nonresponse to interferon in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand, 2012, Mar 16 [Epub ahead of print].
12. POLMAN, CH., O’CONNOR, PW., HAVRDOVA, E., HUTCHINSON, M., KAPPOS, L., MILLER, DH., PHILLIPS, JT., LUBLIN, FD., GIOVANNONI, G., WAJGT, A., TOAL, M., LYNN, F., PANZARA, MA., SANDROCK, AW., AFFIRM Investigators. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. NEJM, 2006, 354, p. 899–910.
13. WIENDL, H., BELACHEW, S., BUTZKUEVEN, H., et al. Assessment of the association between baseline characteristics and post-baseline relapses, disability progression, and improvement over time in the natalizumab observational program (TOP) in patients with multiple sclerosis. Mult Scler, 2011, 17, S217.
14. HAVRDOVA, E., GALETTA, S., HUTCHINSON, M., et al. Effect of natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis: a retrospective analysis of the Natalizumab safety and efficacy in relapsing-remitting multiple sclerosis (AFFIRM) study. Lancet Neurol, 2009, 8, p. 254–260.
15. SORENSEN, PS., BERTOLOTTO, A., EDAN, G., et al. Risk stratification for progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with natalizumab. Mult Scler, 2012, 18, p. 143–152.
16. SCHAAF, SM., PITT, D., RACKE, MK. What happens when natalizumab therapy is stopped? Expert Rev Neurother, 2011, 11, p. 1247–1250.
17. HAVRDOVÁ E. Fingolimod. Remedia, 2011, 21, s. 297–303.
18. RADUE, EW., O‘CONNOR, P., POLMAN, CH., HOHLFELD, R., CALABRESI, P., SELMAJ, K., MUELLER-LENKE, N., AGOROPOULOU, C., HOLDBROOK, F., de VERA, A., ZHANG-AUBERSON, L., FRANCIS, G., BURTIN, P., KAPPOS, L., for the FTY720 research evaluating effects of daily oral therapy in multiple sclerosis (FREEDOMS) study group. Impact of fingolimod therapy on magnetic resonance imaging outcomes in patients withmultiple sclerosisimpact of fingolimod therapy in multiple sclerosis. Arch Neurol, 2012, Jul 2, p. 1–11, doi: 10.1001/archneurol.2012.1051. [Epub ahead of print].
19. NEUHAUS, O., KIESEIER, BC., HARTUNG, HP. Immunosuppressive agents in multiple sclerosis. Neurotherapeutics, 2007, 4, p. 654–660.
20. ELLIS, R., BOGGILD, M. Therapy-related acute leukaemia with mitoxantrone: what is the risk and can we minimise it? Mult Scler, 2009, 15, p. 505–508.
e-mail: eva.havrdova@gmail.com

Foto: Obr. 1a, b Pacientka K. M., žena, nar. 1974, progrese MRI nálezu za dva roky interferonu beta (vzhledem ke dvěma klinickým atakám indikována k eskalační léčbě natalizumabem). Přibylo 3,5 ccm objemu zánětlivých ložisek, ubylo 1,8 % mozkové tkáně.

O autorovi: Prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd