Nová a starší antibiotika: racionální preskripce

Vzhledem k tomu, že narůstání antimikrobiální rezistence se stává globálním zdravotnickým problémem nejen v rozvojových, ale i v rozvinutých zemích, je racionální používání antibiotik nezbytným předpokladem zachování účinné antibakteriální terapie pro budoucí generace. Pokud pojmeme tento známý pojem v širším smyslu, pak vlastně zahrnuje všechny tři výše uvedené možnosti, které by měly jít souběžně.

Antibiotika - nová léčiva

Každé nové antibiotikum se širokým spektrem a účinností proti rezistentním patogenům je v klinické praxi vítáno.1 Během posledních dvaceti až pětadvaceti let však úsilí farmaceutického průmyslu ve výzkumu nových antibiotik značně polevilo. Přesto se podařilo vyvinout několik nových přípravků, určených především pro hospitalizované pacienty. Vývoj nových antibiotik po roce 2000 byl zaměřen hlavně proti gram-pozitivním infekcím. Riziko rezistence se jim však zřejmě rovněž nevyhne. Již tři roky používání linezolidu stačily k identifikaci časné rezistence.2 Navíc recentní práce udává rok 2009 jako poslední rok, kdy bylo uvedeno do praxe nové antibiotikum.3 V Evropě bylo nedávno registrováno nové b-laktamové antibiotikum doripenem, parenterální carbapenem s dobrou účinností např. proti Pseudomonas aeruginosa, a dále ceftarolin, cefalosporin, účinný též proti kmenům Staphylococcus aureus rezistentním k meticilinu.4 Nově byl též schválen makrolidový derivát fidaxomicin, inhibitor bakteriální RNA-polymerázy, který se po perorálním podání neresorbuje ve střevě; je velmi dobře účinný proti gram-pozitivním anaerobům včetně Clostridium difficile. Tato substance představuje rezervní antibiotikum pro obtížně léčitelné recidivující clostridiové infekce.
Naději na zavedení do praxe mají také některé nové makrolidy. Očekává se vývoj nových inhibitorů b-laktamázy (např. avibactamu), které by měly být v kombinaci se širokospektrými b-laktamovými antibiotiky účinnější než kyselina klavulanová, sulbactam a tazobactam.
Potřeba nových antibiotik je nezbytná, jejich zařazení do běžné praxe však musí být uvážlivé. Lze doporučit jejich použití pouze ve vybraných situacích a indikace by měla být svěřena lékařům s dostatečnou zkušeností v antibiotické terapii. Je asi na místě poznamenat, že v našich skromných poměrech financování zdravotnictví je nutno rozumně využívat i "stará" antibiotika s dosud velmi dobrou účinností. Příkladem může být i použití doxycyclinu nebo amoxicillinu u dospělých při méně závažných bakteriálních infekcích dýchacích cest (vlastní zkušenosti).

Colistin - nové hodnocení starého léku

Výskyt multirezistentních gram-negativních bakterií včetně kmenů rezistentních na carbapenem nutí k hledání účinných alternativ - přes své riziko nefrotoxicity se např. znovu začíná uplatňovat colistin. Rýsuje se i možnost využití kombinace colistinu při léčbě infekcí vyvolaných multirezistentními kmeny. V recentní studii autoři ověřili účinnost in vitro kombinace colistinu s imipenemem vůči multirezistentnímu kmenu P. aeruginosa. Kombinace měla aditivní nebo synergní účinek proti imipenem-rezistentním izolátům i colistin-rezistentnímu kmenu.5 Mikrobiologické nálezy a klinická zkušenost mluví i pro kombinaci colistinu s rifampicinem. V lékových informacích se bohužel mnohdy nerozlišuje mezi colistinem a přípravkem colistimethat (CMS). Pro interpretaci výsledků klinických studií a bezchybné vypočtení dávek je nezbytné rozlišovat mezi CMS-Na a bazí colistinu. Podle nových farmakokinetických a farmakodynamických údajů je zpravidla nutno dosud doporučované dávky CMS překračovat, aby se dosáhlo významného baktericidního účinku. U závažných gram-negativních infekcí se prokázala velmi dobrá účinnost vyšších dávek colistinu podávaná v delších časových intervalech, aniž by došlo k ireverzibilní nefrotoxicitě.6 U nemocných s poruchou renálních funkcí však musejí být dávky a dávkové intervaly upraveny s cílem zamezit kumulaci a nefro- či neurotoxicitě. Při nebulizační terapii je také třeba pamatovat na možnou bronchokonstrikci. I nadále je tedy nutno, je-li to možné, dát přednost méně rizikové léčbě.

Prodloužení doby infuze b-laktamových antibiotik s krátkým poločasem

Diskuse o intermitentním či kontinuálním podávání b-laktamových antibiotik lze vypátrat i v minulosti. J. Lipman (1999) a G. M. Joynt (2001) dokládají výhodu zkráceného dávkového intervalu nebo kontinuální infuze při léčbě těžké sepse ceftriaxonem, přestože právě ceftriaxon má poměrně dlouhý poločas. Jasné doporučení pro praxi však dáno nebylo vzhledem k malému množství klinických dat. Ani v následujících letech nebyla tomuto problému věnována příliš velká pozornost. Autoři komentovaného článku vycházejí ze známé skutečnosti, že příznivý výsledek léčby b-laktamovými antibiotiky závisí na době, po kterou je koncentrace antibiotika v krvi udržována nad hodnotou minimální inhibiční koncentrace (MIC) - jde o časově závislou účinnost. Naproti tomu zvláště vysoké vzestupy koncentrace léčiva nejsou potřebné. Beta-laktamová antibiotika s krátkým poločasem (< 2 h) by měla být podávána prodlouženou nebo dokonce kontinuální infuzí; přitom je samozřejmě nutno brát v úvahu trvanlivost rozpuštěného antibiotika při pokojové teplotě. Optimální účinnost zaručují intermitentní infuze s prodlouženou dobou trvání. Při intermitentním podávání obvyklých dávek antibiotik běžnými infuzemi se zjistilo, že kritická doba byla nedostatečná u ceftazidimu a cefepimu, plně vyhovující pouze u meropenemu. Zejména infuze piperacillinu s tazobactamem by měly trvat až čtyři hodiny. Podle farmakokinetických a farmakodynamických analýz by také další b-laktamová antibiotika, mj. penicilin G, ceftazidim, cefuroxim a doripenem, měla být podávána v infuzích s prodlouženou dobou trvání (2-4 h). U ceftazidimu se na základě klinických zkušeností a údajů o stabilitě doporučují dlouhodobé infuze trvající 24 hodiny. Doba infuze by měla být prodloužena zejména u kriticky nemocných.
Ač je tedy změna taktiky podávání b-laktamových antibiotik dostatečně zdůvodněná, do praxe proniká velmi pomalu. Důvodem je pravděpodobně konzervatismus lékařů, může to však být i náročnost delšího podávání infuzí s antibiotiky (zjištěno osobním kontaktem kompetentních kolegů z infekčních klinik dvou nejmenovaných fakultních nemocnic).

Zkvalitnění preskripce antibiotik

Zkvalitnění preskripce antibiotik by měla být věnována maximální pozornost. Je totiž v rukou každého lékaře v ambulantní i nemocniční praxi. Racionální používání antibiotik je nezbytným předpokladem zachování účinnosti této terapie pro budoucí generace. Nevhodně indikovaná antibiotika s sebou nesou nejen riziko mikrobiální rezistence, ale také lékové toxicity, nežádoucích interakcí i jiných komplikací terapie. Dalším nepříznivým jevem je i zbytečné zvýšení nákladů na léčbu. Nezbytné předpoklady úspěchu ve snaze alespoň zpomalit antimikrobiální rezistenci jsou známé, nejsou však vždy dosažené a respektované. Jde především o existenci a uplatnění kvalifikovaného týmu mikrobiologů, infektologů a farmaceutů, který by byl cennou oporou při uvážlivém indikování antibiotické léčby.
Autoři zmiňují efekt cílených edukačních programů na odděleních urgentního příjmu a na jednotkách intenzivní péče. Lze tak redukovat náklady na léky a snížit riziko antibiotické rezistence, aniž je ohrožena péče o pacienty. Díky omezení širokospektrých cefalosporinů a fluorochinolonů se v nemocnicích snížil výskyt infekcí vyvolaných bakterií Clostridium difficile. Nejsem si jist, zda je tomu tak i v našich poměrech. Souhlasím s pohledem na jednotky intenzivní péče, které jsou řízeny vysoce kvalifikovaným personálem. Zde nepochybuji o kvalitě antibiotické terapie, zvláště ve fakultních nemocnicích, kde jsou také k dispozici antibiotická centra. Zkušenosti urgentních příjmů jsou v našich nemocnicích poměrně krátkodobé, validní data tedy asi dostupná nebudou. Jsem přesvědčen, že cefalosporiny se používají indikovaně, snad s výsymposium: jimkou II. generace, která se dle mého názoru podává mnohdy zbytečně u infekcí respiračního traktu. Zásadně jiná situace je ale s používáním fluorochinolonů. Přes dávno známou zkušenost s rychlým vznikem rezistence na tyto přípravky se v některých našich zdravotnických zařízeních používají velmi často iracionálně (zvláště ciprofloxacin), počínaje podáváním u banálních respiračních infekcí přes nejasné febrilní stavy až dokonce při běžných průjmových onemocněních.
Narůstající mikrobiální rezistence se týká nemocničních i komunitních patogenů, a stejně tak systémových i topických přípravků. Problém se týká prakticky všech odborností a je znám již desítky let. Situaci názorně vystihuje následující rčení: "Antibiotika bychom neměli nadužívat, aby se bakterie díky tomu ’neotužily‘, nestaly se vůči nim rezistentní, a aby nám tyto léky účinně dokázaly pomáhat, když je budeme potřebovat opravdu nutně." (V. Jindrák, AUDIO: Nadužívání antibiotik se nevyplácí, 2008). Neškodí připomenout v této souvislosti více než 30 let starý citát: "Preskripce antibiotik není vcelku špatná, ale mohla by být lepší" (Barclay, 1981), který platí dodnes; a troufám si říci, že svou platnost v dohledné době neztratí.
Nevhodně indikovaná antibiotická terapie s sebou nese riziko nežádoucích účinků, mnohdy i prodlevu při stanovení diagnózy. "Rizikové" oblasti s hrozbou iracionálního použití antibiotik představují především respirační infekce, infekce močového traktu a průjmová onemocnění. Velké rozpaky způsobuje např. rozhodování o indikaci antibiotik u infekcí horních cest dýchacích včetně tonzilofaryngitid. Podobná situace nastává i u nemocných s febrilním stavem při chudém fyzikálním nálezu. Mnohdy lékaři reagují na horečku, aniž by se pokusili určit její etiologii a význam, jindy jsou přes nepříznivé důsledky vystaveni velkému tlaku bez odkladu "léčit" horečku, většinou jiné než bakteriální etiologie. A část lékařů tomuto tlaku podlehne, zvláště u dětských pacientů, kde naléhání rodičů na "rychlé" vyléčení dítěte je obecně známo. Vysokou odpovědnost pediatra není asi třeba zdůrazňovat. Jestliže dojde k rozvoji zjevného infekčního procesu u nemocného, jemuž byla odepřena či přerušena antibiotická terapie, příslušný lékař je obecně viněn z omylu, dokonce i v případě, že postup nemá negativní dopad na nemocného. Podobná odpovědnost ovšem neexistuje za zbytečné použití antibiotik a s ním spojené problémy.
Obdobné rozpaky mohou vyvolat i močové infekce nebo "jen" pozitivní kultivační nálezy v moči. V těchto případech je nutno zvážit osobní anamnézu pacienta, možnost vývojové vady urogenitálního systému u dítěte nebo mladistvého. Naopak méně závažné situace se týkají opačného věkového spektra, kde jde často o asymptomatickou infekci močového traktu nevyžadující antibiotickou terapii. Z praxe jsou známy i případy kolonizace močových cest multirezistentními bakteriemi, kde ani praktická možnost volby vhodného antibiotika není, zvláště u opakovaně nebo dlouhodobě hospitalizovaných nemocných (katétry, pleny). Nejméně kontroverzní jsou asi akutní průjmová onemocnění, kde, až na malé výjimky, antibakteriální terapie indikována není, a většina lékařů toto konsensuální doporučení respektuje.
Při rozhodování o zamítnutí indikace či vysazení antibiotik je nezbytné zrevidovat anamnestické údaje, provést pečlivé fyzikální vyšetření pátrající po zdroji infekce spolu s individuálním rozborem přínosných laboratorních dat. Zásadou je rovněž pozorné sledování nemocného. Existenci byť potenciálního zdroje infekce, např. i.v. kanyly nebo močového katétru, je rovněž nutno vzít na zřetel. Rozhodnutí nezahájit antibiotickou terapii není nikdy konečné a mělo by být kontinuálně přehodnocováno.7 Urgentní situace, kdy je nutno indikovat antibiotika bez velkého váhání, jsou dobře známy. Jen je třeba mít je vždy na paměti. Mimořádně náročnou situací je podezření na "urgentní" diagnózu, kdy terapeutická rozvaha a první terapeutické kroky nesmějí překročit několik desítek minut, především u invazivního meningokokového onemocnění, perakutně probíhající sepse a purulentní meningitidy jakékoli etiologie. Z hlediska profylaxe patří mezi urgentní stavy např. penetrující poranění oka a polytrauma. Kromě volby vhodného antibiotika pro danou situaci, určení vhodné dávky a délky podávání (jednou z nejčastějších chyb je zbytečné prodlužování terapie) je třeba věnovat pozornost i včasné změně antibiotika při absenci očekávaného účinku, obvykle do 48-72 hodin, při změně stavu nemocného nebo obdržení nových laboratorních dat. V příznivých případech je namístě včasný přesmyk z parenterálního na perorální podávání antibiotika.

Výsledky snahy o racionální antibiotickou terapii jsou zatím nedostatečné

Srovnáme-li všechny dosavadní kroky k dosažení cíle, tedy skutečně racionální antibiotické terapie s odpovídajícími výsledky, pak nemůžeme být spokojeni. Stačí připomenout stávající nepříznivé okolnosti - vysokou úroveň rezistence významných patogenů, nerovnoměrný přístup k novým antimikrobiálním přípravkům a pokles počtu farmaceutických firem zabývajících se vývojem antibiotik. Situaci komplikují i subjektivní faktory lékaře - obavy lékařů z prodlevy antiinfekční terapie a zmíněný tlak nemocných či doprovodu nemocného. Časté je použití zbytečně širokého antibakteriálního spektra a zbytečně prodlužované, byť správně indikované antibiotické terapie.
Velká snaha odborných společností v zahraničí i v ČR zlepšit nepříznivou situaci v účinnosti antibiotické terapie, resp. zastavit narůstání mikrobiální rezistence zatím nepřináší očekávané výsledky. Významnou skutečností, která by mohla situaci změnit, je dosažený konsensus o mezinárodní spolupráci v této oblasti. Podmínkou racionální antibiotické terapie, která vyžaduje dodržování všeobecně známých zásad, je mezioborová spolupráce na mezinárodní úrovni. Významným příspěvkem v této oblasti byla ministerská konference o "Bakteriálním ohrožení bezpečnosti pacientů v Evropě", která se konala 15.-16. 4. 2009 v Praze v rámci českého předsednictví EU.8 Důraz byl kladen na edukační program pro nemocniční i ambulantní lékaře. Získané znalosti však samy o sobě nestačí. Neméně důležitá je i schopnost se získanými poznatky správně naložit. Zde vyvstává zmíněný problém bohaté literatury o přístupu k racionální antibiotické terapii. Na jedné straně se může zdát zbytečné opakovat obecně známá pravidla správného zacházení s antibiotiky, na druhé straně se opakování jeví v praxi jako nezbytné, zvláště pro pracovníky jiných oborů. Další z možností jsou vyžádaná konsilia infektologů. Pokud iniciativa nevychází od managementů nemocnic, které by se o problém racionální terapie včetně antibiotické měly zajímat, jak bylo doporučeno na zmíněné konferenci v roce 2009, neměly by se aktivity chopit odborné společnosti, především infektologická a mikrobiologická? Na webových stránkách infektologické společnosti je uvedena řada doporučených postupů. Ale jsou ještě další možnosti? Považoval bych za účelné oslovit managementy nemocnic, jimž by se měla připomenout závažnost problému narůstající bakteriální rezistence, zejména v případě, že nemají vlastní infekční oddělení ani mikrobiologické laboratoře. Informovány by měly být i zdravotní pojišťovny coby zdroje finančních prostředků. Z hlediska konkrétního postupu považuji za účelné realizovat edukační akce přímo v jednotlivých nemocnicích včetně rozboru kasuistik nemocných léčených antibiotiky. Věřím, že by se našli infektologové, případně mikrobiologové, zabývající se problematikou antibiotické terapie, kteří by za přiměřenou finanční kompenzaci byli ochotni tuto službu poskytnout.
V rámci edukace lékařů je třeba neustále opakovat, že první adekvátní orientace lékaře při posuzování nemocného s podezřením z infekční choroby není zvláště náročná. Je založena na informacích dostupných každému lékaři. Kromě anamnézy a fyzikálního nálezu se zhodnotí nejrychleji získané laboratorní výsledky - krevního obrazu (KO), především bílé složky, zánětlivého markeru C-reaktivního proteinu (CRP) a sedimentace erytrocytů. Bílá složka krevního obrazu reaguje při bakteriální infekci nejrychleji, přinejmenším změnami v diferenciálním rozpočtu - posunem doleva, event. jen toxickým zrněním granulocytů při bakteriální infekci, většinou spolu s méně či více vyjádřenou leukocytózou. Nelze však pominout skutečnost, že i virová infekce může v prvních dnech podobné změny vyvolat, byť ne v takové míře. Naproti tomu významněji zvýšená hodnota CRP může mít určitou prodlevu od začátku onemocnění i změn v krevním obraze - až desítky hodin. Vypovídající hodnotu pro důvodné podezření z bakteriální etiologie onemocnění mají hodnoty CRP ve výši vícenásobku horní hranice normy, tedy spíše o řád vyšší, přibližně 50 mg/l. Hodnoty na úrovni několikanásobku mohou být i při virových onemocněních. Dále je nutno brát v úvahu i event. závažné základní chronické onemocnění, s nímž může souviset vysoká hodnota CRP. Sedimentace erytrocytů reaguje nejpomaleji, co do nástupu i regrese - prodleva bývá obvykle vícedenní. Bakteriologické vyšetření se pak provádí dle úvahy lékaře u závažnějších stavů, recidiv onemocnění, event. i v průběhu léčby, kdy se odpověď na terapii nejeví jako adekvátní. Provedení bakteriologického vyšetření je součástí ordinace antibiotika - nález může ovlivnit šíři spektra antibiotické léčby, změnu antibiotika, event. jeho vysazení. Je vhodné výsledky bakteriologických vyšetření konzultovat s infektologem.
Nejcitlivější oblastí je rozhodování lékaře v konkrétních situacích. Zde hrají roli nejen dostatečné znalosti a zkušenosti v léčbě infekčních chorob, ale také osobní odvaha lékaře zbavit se zbytečného alibismu, který je nutno nahradit pečlivým zhodnocením dat nemocného a dalším sledováním jeho stavu. Nelehkým problémem je i zamezení ztráty důvěry nemocného nebo doprovodu adekvátní informací o nutnosti či zbytnosti antibiotické léčby.
Co může tedy usnadnit rozhodování o podání či odepření antibiotika? Zjednodušeně řečeno: správná interpretace výše uvedených kroků při první orientaci lékaře v kontaktu s nemocným a velmi dobrá znalost problematiky infekčních chorob včetně diagnostických a terapeutických možností. Ideální je cílená terapie, kdy známe původce onemocnění i jeho citlivost. Většinou se však zahajuje antibiotická léčba bez znalosti etiologie nemoci, empiricky, kdy pouze předpokládáme vyvolávající agens.9
Co může naopak zmařit snahu o racionální používání antibiotik? Zbytečné užívání antibiotik bez průkazu nebo důvodného podezření z bakteriální etiologie. Mimo jiné i nepřiměřená spolupráce nemocného a nedodržení dávkovacího režimu, případně použití antibiotika z vlastního rozhodnutí nemocného. Snaha o dostatečnou informovanost veřejnosti doplňuje kroky k účelné antibiotické terapii.
Hrozba ztráty účinnosti antibiotické léčby trvá, protože problémy rezistence jsou spjaty s přirozenými vlastnostmi mikroorganismů. Racionálním používáním antibiotik lze docílit alespoň částečného efektu a zpomalit dosavadní nepříznivý vývoj.
Literatura

1. The 10 x,20 Initiative: pursuing a global commitment to develop 10 new antibacterial drugs by 2020. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2010;50:1081-1083. 2. Meka VG, Pillai SK, Sakoulas G, et al. Linezolid resistance in sequential Staphylococcus aureus isolates associated with a T2500A mutation in the 23S rRNA gene and loss of a single copy of rRNA. J Infect Dis 2004;190:311-317.
3. Butler MS, Cooper MA. Antibiotics in the pipeline in 2011. J Antibiotics 2011;64:413-425.
4. de With K, et al. Antibiotika - neue und alte Substanzen, rationale Verordnung. Dtsch Med Wochenschr 2012; 137: 186-189. 5. Phillip J. Bergen, et al. Clinically relevant plasma concentrations of colistin in combination with imipenem enhance pharmacodynamic activity against multidrug-resistant Pseudomonas
aeruginosa at multiple inocula. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55:5134-5142.
6. Dalfino L, et al. High-dose, extended-interval colistin administration in critically ill patients: is this the right dosing strategy? A preliminary study. Clin Infect Dis 2012;54:1720-1726. 7. Dostál V. Racionální antibiotická terapie. In: Dostál V, et al. Infektologie. Praha: Karolinum, 2004:47-62.
8. http://czpres.mzcr.cz/Categories/483-Konference.html.
9. Beneš J. Zásady používání antibiotik. In: Beneš J. Infekční lékařství. Praha: Galén. 2009:45-64.

Foto:

O autorovi: Doc. MUDr. Václav Dostál LDN Nový Bydžov, Oblastní nemocnice Jičín, a.s.