O co se opírá moderní léčba inzulinem

Léčba inzulinem doznala zejména v posledních dvou desítkách let řady proměn, jež vyplývají z podrobnějšího poznání sekrece a působení inzulinu. Nejde jen o rozlišení bazální a prandiální sekrece, ale i mnohem detailnější podstaty tzv. pulsní sekrece inzulinu zahrnující několik typů pulsů, které významně ovlivňují působení inzulinu v cílových tkáních. To vše se odehrává fyziologicky ve zdravém organismu, kdežto u diabetika dochází k postižení právě těchto fyziologických mechanismů a jejich regulací. Zavedení humánních inzulinů bylo posunem proti dříve rozšířeným inzulinům zvířecím, a to především po stránce imunologické kompatibility, avšak nikterak se nepromítlo do zlepšeného efektu z hlediska zmíněných fyziologických mechanismů sekrece inzulinu. Krátce působící humánní inzuliny (Humulin R, Actrapid, Insuman R) se totiž uplatňují u diabetika po konzumaci stravy mnohem déle, než funguje inzulin u zdravého jedince. Fyziologicky dochází postprandiálně k rychlému poklesu koncentrace inzulinu v krvi, která má navíc oscilující průběh. Proto nepřekvapí po aplikaci krátce působícího inzulinu rozvoj postprandiální hypoglykémie nebo hyperglykémie v závislosti na poměru dávky inzulinu vůči množství konzumovaného jídla.
Déle působící inzuliny vedou k nevyrovnané koncentraci inzulinu, která nejprve stoupá a po několika hodinách dosahuje vrcholu, kdežto pak postupně klesá. Tím dochází i ke zřetelnému kolísání glykémií, což může být v noci kritické, neboť se mohou vyvinout hypoglykémie. Glykemická variabilita je u diabetika 1. typu při kombinaci krátce a déle působících inzulinů značná, pacient je ohrožen opakovanými hypoglykémiemi, a to zejména v situacích, kdy dochází k nepoměru mezi dávkou inzulinu, množstvím konzumované potravy a fyzickou aktivitou. Jiným nežádoucím efektem inzulinové léčby je hmotnostní přírůstek, který se dostavuje u pacientů po zahájení léčby a je závislý na dávkách použitých inzulinů.
Tyto skutečnosti zapříčinily studium nových inzulinů, totiž inzulinových analog, jež by svými vlastnostmi mohla zlepšit glykemické profily, a tudíž i snížit výskyt hypoglykemických příhod. Drobnou úpravou v molekule inzulinu se připravila analoga, která mají mírně odlišné působení v porovnání s humánními inzuliny. Ultrakrátce působící inzuliny (lispro, aspart, glulysin) zlepšily především průběh postprandiálních glykémií, tedy při vhodném dávkování snížily frekvenci hypoglykémií po jídle. Původní představa, že se mohou aplikovat bezprostředně před jídlem, nebo dokonce i po jídle, se však ukázala ne zcela správnou. Jejich podání 15 až 20 min před jídlem je zapotřebí k udržení glykémie u většiny pacientů. Na druhé straně dlouho působící analoga (glargin, detemir) byla uváděna do praxe jako bezvrcholové inzuliny, u nichž je minimalizován vzestup a následně postupný pokles koncentrace typický pro NPH inzuliny a jejichž působení je prodlouženo (např. vazbou na albumin nebo rychlostí uvolňování z místa aplikace). Jejich hlavním posláním je tudíž minimalizovat noční hypoglykemické příhody. U řady pacientů tak dochází k podstatnému snížení výskytu nočních hypoglykémií v porovnání s NPH inzuliny. Zkušenosti získané při léčbě některých diabetiků však dokládají, že je třeba i u těchto inzulinů zvažovat dobu podání, neboť v některých případech jejich ranní aplikace vede ke zlepšení průběhu nočních glykémií. U některých pacientů se ukázalo, že podání inzulinových analog nevedlo ke zřetelně lepšímu výsledku než po humánních inzulinech, nebo dokonce, že pacient měl lepší glykémie při humánních inzulinech při srovnatelných výsledcích dlouhodobé kompenzace. Právě léčba inzulinovými analogy doložila, že individuální přístup k farmakoterapii diabetu je zapotřebí uplatňovat jako obecně platný princip. Znamená to, že u každého diabetika je třeba posuzovat dosažené výsledky a rozhodovat, zda jsou postačující nebo zda je zapotřebí zvolit jinou terapii.
V současné době můžeme zvažovat použití jak humánních inzulinů, tak inzulinových analog a hodnotit, jaká volba inzulinů je pro daného pacienta nejvhodnější. U diabetika 1. typu zavádíme od počátku intenzivní léčbu, která využívá systém bazálbolus. Tento způsob léčby vychází z fyziologické sekrece, totiž jednak kontinuální bazální sekrece inzulinu během 24 hodin bez závislosti na příjmu potravy (tzv. bazál), jednak z prandiální sekrece inzulinu podmíněné příjmem potravy (tzv. bolus). I při tomto systému, jenž se snaží více napodobit fyziologickou sekreci, jsme stále vzdáleni od skutečné fyziologické rovnováhy. Ani v současnosti kombinace inzulinových analog nemůže dovést organismus do jemně regulované glukózové homeostázy, která je dosažena u zdravého jedince. Je zapotřebí zvažovat, jak intenzivní léčba inzulinem má být použita s ohledem na stáří pacienta, délku trvání diabetu, přidružené komplikace či spolupráci, resp. compliance pacienta. Vedle klasického schématu tří dávek krátce působícího inzulinu aplikovaného před hlavními jídly s jednou až dvěma dávkami dlouze působícího inzulinu, jimž dáváme přednost u mladších diabetiků, lze někdy s výhodou použít premixovaných inzulinů ve dvou (např. Mixtard 30, Insulin M3, Insuman Comb 25) nebo i ve třech (např. Novomix) dávkách. Jde zejména o starší pacienty, u nichž premixované inzuliny mohou udržet kompenzaci v přijatelné koncentraci.
Dokončení na str. D5

O co se opírá moderní léčba inzulinem
Dokončení ze str. D1

Moderní technologie umožní další zlepšení terapie inzulinem U řady diabetiků s delším trváním nemoci se nedaří dosáhnout uspokojivé kompenzace, přičemž zvyšování dávek inzulinu se obvykle mine účinkem, neboť narůstá frekvence nežádoucích hypoglykémií. Následně pak často dochází k reaktivním hyperglykémiím, a tedy ke vzestupu glykemické variability (většímu rozkolísání glykémií). U diabetika 2. typu s výraznou inzulinovou rezistencí může zvyšování dávek inzulinu dále zhoršovat působení inzulinu (tedy dále prohlubovat inzulinovou rezistenci). Konečně dalším projevem terapie inzulinem je již zmíněné zvyšování tělesné hmotnosti. Proto je snahou vyvinout další molekuly inzulinu, které by přinesly do terapie novou kvalitu, a to především s ohledem na zmíněné hypoglykémie a hmotnostní přírůstky.
Zaprvé se zkoušejí ultrakrátce působící inzuliny, u nichž k urychlenému nástupu účinku dochází vlivem enzymu hyaluronidázy, která je součástí inzulinového přípravku. Enzym působí lyticky na glykosaminoglykany obsažené v podkožní tkáni, což umožní rychlejší průnik inzulinu, a tím i jeho časnější nástup účinku. Takto se nyní zkouší inzulin aspart i lispro kombinovaný s hyaluronidázou (rHuPH20), a to jak při konvenčním podání perem, tak při kontinuální infuzi inzulinovou pumpou. Jinou testovanou cestou je vyhřívání místa vpichu pomocí tělíska (InsuPad). Delší klinické zkušenosti však zatím chybějí.
Další oblastí je vývoj ultradlouze působících analog inzulinu, která mají vytvářet ještě stabilnější a dlouhodobější koncentrace než dosud používané inzuliny glargin či detemir. Sem patří inzulin degludec, u něhož úprava molekuly (chybění aminokyseliny na pozici B30 a navázání molekuly mastné kyseliny v pozici 29 B-řetězce) vede k tvorbě mnohočetných hexamerů v místě aplikace, z nichž se monomerní molekuly inzulinu uvolňují pomalu a postupně během více než 40 hodin. Proto se zkoušel degludec i v podání jednou za tři dny. To však nemusí mít příznivý efekt na compliance pacienta v porovnání s pravidelnou aplikací jednou denně, neboť pacient pak může zapomenout, který den inzulin aplikoval. Tento inzulin však umožňuje určitou flexibilitu doby aplikace, neboť se nemusí podávat rigidně ve stanovenou dobu.
Jiným ultradlouze působícím inzulinem je inzulin s označením LY2605541, který vzniká tzv. pegylací inzulinu lispro. Jde o vytvoření vazby mezi inzulinem lispro a polyethylenglykolem (PEG), přičemž vzniklý produkt se vyznačuje prodlouženou absorpcí inzulinu i sníženou clearance, a tím i značně prodlouženým účinkem. Předběžné výsledky ukázaly jeho výraznější efekt v játrech v porovnání s inzulinem glargin a dále jeho působení v organismu nebylo ovlivněno poruchou renálních funkcí. Jeho dávkování se tudíž nemusí upravovat při selhávání ledvin. Navíc byla aplikace provázena poklesem hmotnosti, což je výrazný rozdíl proti všem dosud podávaným inzulinům.
Uvedené novější inzuliny byly včetně svých efektů prezentovány na 48. evropském diabetologickém kongresu (EASD) v Berlíně konaném ve dnech 1. až 5. října 2012. Mohou být dalším vylepšením inzulinové léčby, což může zhodnotit až jejich delší klinické využití. Jistě bude třeba získat detailní poznatky spolu s variabilitou, resp. stabilitou glykémií u široké populace diabetiků. K tomu mohou dopomoci i nové technologie umožňující monitorování glykémií (kontinuální senzory, CGM systémy), jejichž vývoj jde též rychle kupředu. Klasická aplikace inzulinu tak získává nové perspektivy.
Vedle toho se hodnotí i další trendy, např. možnosti nového podání enkapsulovaného inzulinu perorálně, který by se uvolnil až ve střevě, aby se mohl dostat do "své fyziologické oblasti" portálního řečiště, ale zde je zapotřebí ještě počkat na výsledky klinických studií. Jiná podání inzulinu se neosvědčila, při inhalační cestě je třeba poukázat na nefyziologický vstup inzulinu do organismu a navíc v poměrně vysoké koncentraci.
Jistě další významnou oblastí je dnes již široce používaná aplikace inzulinovou pumpou, jež dosud přinesla mnohým diabetikům výrazné zlepšení kompenzace. Příčinou je nesporně i větší přiblížení k fyziologické sekreci inzulinu v porovnání s konvenčním podáním inzulinu perem, i když ani moderní pumpy nenahrazují chybějící zmíněné různé typy pulsní sekrece inzulinu. Vývoj uzavřených systémů (propojení aplikace inzulinu pumpou s analýzou glykémií a jejich zpětným ovlivněním dávkování pumpou) probíhá velmi intenzivně a lze očekávat úspěšný posun i v této oblasti.
Moderní technologie umožní další zlepšení terapie inzulinem, přestože i nyní se zatím jeví jako nejlepší obnova fyziologických regulací pomocí transplantace inzulin produkující tkáně, která však s sebou přináší mnohá úskalí a řadu dalších problémů a je samozřejmě velmi omezeně použitelná. To je však speciální problematika, která přesahuje rámec využití exogenního inzulinu, jak se jeví z pohledu dnešní doby.
Nelze však zapomínat, že úspěšná moderní léčba diabetu zahrnuje vedle farmakoterapie vhodná režimová (každodenní vhodnou fyzickou aktivitu) a dietní opatření včetně potřebného zajištění dobré psychiky pacienta. Bez nich ani "sebelepší" inzuliny nemají naději na úspěch. Navíc současná terapie je léčbou individualizovanou, tedy orientovanou na pacienta, jejíž správné strukturování může přispět k úspěšným výsledkům v kompenzaci diabetu. Každý lékař vedoucí terapii diabetika se tudíž má zamýšlet nejen nad využitím nových léků, ale především volit taková opatření (farmakologická i nefarmakologická), která jsou objektivně doložitelným přínosem pro celkový stav pacienta.

Ilustrační foto shutterstock.com
O autorovi: Prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc., III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha