Přichází další interferon pro léčbu klinicky izolovaného syndromu

V březnu letošního roku vstoupily v platnost nové klinické standardy pro diagnostiku a léčbu roztroušené sklerózy (RS), podle nichž by měla být léčba pomocí léků ovlivňujících průběh onemocnění (DMD) zahájena co nejdříve, jak v případě klinicky izolovaného syndromu (CIS), tak u pacientů s relaps remitentní RS. S ohledem na celkový průběh choroby existuje poměrně malé terapeutické okno, v němž se dá účinně zasáhnout, a ovlivnit tak další osud nemocných. Proč tomu tak je? "V patogenezi časného stadia převládají zánětlivé změny, které všechny dosud dostupné léky různým mechanismem tlumí. Nicméně od samého začátku onemocnění současně dochází k axonální ztrátě, jež vede k akceleraci mozkové atrofie, a to již ve fázi CIS. Choroba má tak dvoustupňový průběh, kdy zpočátku převažují zánětlivé procesy, které nastartují procesy neurodegenerace, jež stávající terapií neumíme účinně ovlivnit. Studie popisující přirozený průběh RS dokládají, že během 20 let vyvinulo 90 % nemocných významnou invaliditu. Dlouhodobá sledování přinesla důkazy, že účinná terapie nasazená v časném stadiu pomůže mnohé z těchto případů oddálit," připomíná E. Meluzínová. Důležité je po nasazení DMD pečlivé sledování, jak klinické, tak pomocí MR.
Je důležité stanovit jasná kritéria pro zahájení časné terapie DMD. "Dosavadní zkušenosti hovořily o tom, že horší prognóza je spojovaná se stanovením diagnózy ve vyšším věku či průběhem onemocnění začínajícím polysymptomatickým neboli multifokálním klinickým syndromem. Ze studií je také známo, že při negativní vstupní MR vyvinulo po 15 letech pouze 19 % nemocných klinicky definitivní RS, pokud však byly na vstupní MR objeveny více než tři léze, pak mělo po 15 letech klinicky definitivní chorobu 80 % těchto pacientů," říká E. Meluzínová.

Kdy používat léky první volby

Podle klinického standardu pro diagnostiku a léčbu RS má být terapie pomocí DMD (interferony beta a glatiramer acetát) zahájena co nejdříve. DMD lze u CIS používat na základě klinických studií již od roku 2009 (nejprve interferon beta-1b s.c. - Betaferon, pak interferon beta-1a i.m. - Avonex),
Dokončení na str. B4

Přichází další interferon pro léčbu klinicky izolovaného syndromu
Dokončení ze str. B3

od února 2010 je také k dispozici glatiramer acetát s.c. (Copaxone) a od října letošního roku interferon beta-1a s.c. (Rebif 44 mikro g). "Při porovnávání jednotlivých studií s různými přípravky u CIS si musíme uvědomit, že byly prováděny v různých letech za použití různých diagnostických kriterií a testovaly odlišné populace pacientů s různým průběhem RS, takže na ně nelze pohlížet jako na,head to head‘ srovnání. Porovnávat účinnost jednotlivých přípravků je proto obtížné," uvádí E. Meluzínová.
Nicméně účinnost v léčbě multifokálního CIS, tedy u pacientů s horší prognózou onemocnění, byla v klinických hodnoceních prokázána jen u přípravků Rebif 44 a Betaferon.

Studie REFLEX

Před rokem vyšly v časopisu Lancet výsledky randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, klinické studie s názvem REFLEX (REbif FLEXible dosing in early multiple sclerosis - flexibilní dávkování přípravku Rebif u časné roztroušené sklerózy). V rámci tohoto klinického hodnocení fáze III bylo náhodně rozděleno do tří léčebných skupin 517 pacientů po CIS (např. optická neuritida, myelopatie nebo kmenový syndrom) s vysokým rizikem rozvoje RS dle nálezu na MR. V těchto skupinách se porovnávala účinnost dvou různých dávkování podkožně podávaného interferonu beta-1a (Rebif 44), a to v současnosti schváleného dávkování 44 mikro g 3x týdně a dávkování 44 mikro g 1x týdně, s placebem ve formě podkožních injekcí. Randomizace účastníků hodnocení proběhla v poměru 1 : 1: 1. Primárním cílem studie bylo sledování doby do konverze v RS podle McDonaldových kritérií z roku 2005, která se opírají o progresi nálezu na MR (v průběhu prvních dvou let byla MR vyšetření prováděna každé tři měsíce). Tato kritéria mají větší senzitivitu než ukazatele klinické. Sekundárními cílovými ukazateli byly doba do přechodu v klinicky jistou RS (tedy do výskytu další ataky) a posouzení výskytu nových lézí na snímcích MR. Pacientům byla léčba aplikována po dobu dvou let nebo až do chvíle, kdy se u nich objevila druhá ataka, na jejímž základě byla diagnostikována klinicky jistá RS. V tomto okamžiku jim byla nabídnuta odslepená léčba přípravkem Rebif 44 mikro g 3x týdně.
"Výsledky studie ukazují, že 50 % pacientů v placebové skupině již po 97 dnech dospělo ke konverzi v jistou roztroušenou sklerózu podle McDonaldových kritérií 2005, zatímco ve skupině s dávkováním interferonu beta-1a 3x týdně trvalo 310 dnů, než se u poloviny pacientů objevilo nové ložisko. Také u nemocných, kteří užívali interferon beta-1a 1x týdně, se doba do konverze v klinicky jistou RS prodloužila, a to průměrně na 182 dní. Vyšší účinnost byla prokázána při léčbě přípravkem Rebif 44 mcg 3x týdně, která prodloužila průměrnou dobu do další ataky více než třikrát a snížila riziko konverze do RS přibližně na polovinu oproti placebu (pozn. autora: poměr rizik HR Z 0,49)," říká E. Meluzínová. Při posuzování MR aktivity se bral v úvahu kombinovaný parametr (počet nově vzniklých gadolinium enhancujících ložisek spolu s novými aktivními T2 lézemi). I v tomto ohledu byla podle výsledků studie REFLEX účinnější léčba přípravkem Rebif 44 v dávkování 3x týdně, kdy se výskyt kombinovaných lézí v porovnání s placebem snížil o 81 procent.
"Lze tedy shrnout, že obě dávky interferonu beta-1a (3x i 1x týdně) významně pozitivně snížily riziko konverze do RS ve srovnání s placebem, jak dle MR McDonaldových kritérií, tak klinicky. Z pohledu primárního cíle, tedy konverze v RS dle McDonalda 2005, byla signifikantně vyšší účinnost dávkování interferonu beta-1a 3x týdně. Z provedené statistické analýzy vyplývá, že v průměru bude pacient léčený přípravkem Rebif 44 3x týdně bez dalšího relapsu pět let, zatímco u nemocného s placebem se relaps dostaví určitě do tří let," vypočítává E. Meluzínová.
Studie REFLEX také potvrdila dlouhodobý příznivý bezpečnostní profil přípravku Rebif 44. "Flu-like syndrom byl dokonce častěji přítomen při dávkování 1x týdně v porovnání s podáním 3x týdně. Zdá se, že pravidelnější stimulace interferonem vede k lepší adaptaci organismu na léčbu než při dávkování 1x týdně. Jiné nežádoucí účinky byly přítomny v míře obvyklé jako v ostatních studiích s interferony," upozorňuje E. Meluzínová.

Klinické závěry pro léčbu pacientů s CIS

Terapie DMD by tedy měla být zahájena co nejdříve po objevení příznaků. "I když účinnost jednotlivých přípravků nelze objektivně srovnat, protože nebyly provedeny regulérní head to head studie, dá se na základě designu studií konstatovat, že efektivita dostupných přípravků na konverzi v klinicky definitivní RS je obdobná, pokud se jedná o monofokální CIS. Současně lze předpokládat, že pokud byl začátek onemocnění multifokální, tak další průběh choroby s ohledem na MR aktivitu i další vznik ataky onemocnění nejlépe ovlivní léčba přípravkem Rebif 44 v dávkování 3x týdně, ev. jiným interferonem beta s častou frekvencí podávání," uzavírá E. Meluzínová.

*Comi, et al. Lancet Neurol 2011;10:33-41

---

End-point Konverze v klinicky jistou RS léčba vs. placebo Konverze podle McDonalda 2005 léčba vs. placebo
Studie P hodnota HR (95% CI) P hodnota HR (95% CI)
CHAMPS 30 mikro g i.m. qw IFN beta-1a 0,002 0,56 [0,38; 0,81] NA NA
PRECISE 20 mg s.c. denně GA 0,0005 0,55 [0,40; 0,77] NA NA
BENEFIT 250 mikro g s.c. eod IFN beta-1b < 0,001 0,50 [0,36; 0,70] < 0,001 0,54 [0,43; 0,67]
REFLEX 44 mikro g s.c. qw IFN beta-1a 0,002 0,53 [0,35; 0,79] 0,002 0,69 [0,54; 0,87]
REFLEX 44 mikro g s.c. tiw IFN beta-1a < 0,001 0,48 [0,31; 0,73] < 0,001 0,49 [0,38; 0,64]

Poznámka: do studií PRECISE a CHAMPS byli zařazeni jen pacienti s monofokálním CIS