Nová doporučení ADA /EASD z české perspektivy
Diabetes mellitus 2. typu je onemocnění velmi heterogenní. V léčbě se používaly přístupy velmi obecné.
Málo individualizované přístupy v léčbě diabetu
Základem léčby byla v diabetologii vždy edukace pacientů v režimových opatřeních – v dietě a fyzické aktivitě. V minulosti bývaly edukační materiály a dietní schémata dokonce jednotné pro oba typy diabetu. Diabetici 2. typu bývali lidé starší, ale doporučení týkající se fyzické aktivity a diety byla poměrně uniformní.
Perorální antidiabetika pronikala do diabetologie postupně a byla více méně ekvivalentní. Rozlišovala se maximálně léčba obézních diabetiků, kde se doporučovalo spíše podávání metforminu a thiazolidindionů, a léčba štíhlých diabetiků, u nichž se preferovaly spíše deriváty sulfonylurey.1
I v inzulinoterapii bývala léčebná schémata jednoduchá a selfmonitoring glykémií s úpravami dávek inzulinu edukovaným pacientem pronikal do léčby diabetu 2. typu pomalu.
Vrcholem málo individuálních přístupů bylo pak celosvětově přijaté tzv. Nathanovo schéma léčby diabetu z roku 2006,2 inovované v roce 2009.3 Léčebné strategie jsou zde rozděleny na dobře validované (starší lékové skupiny) a méně validované (novější lékové skupiny), což je dáno zkušeností s klinickým užíváním léčiv, kdy starší léky včetně bazálního inzulinu jsou používány velmi dlouho a nové léky jen několik let a jejich dlouhodobé účinky jsou dodnes nejasné.
Metformin byl jednoznačně pokládán za jediný lék volby v prvním kroku. V dobře validované terapii pak bylo možno podat v druhém kroku buď derivát sulfonylurey, nebo bazální inzulin. V méně validované terapii pak bylo k metforminu možno přidat buď inzulinový senzitizér, nebo inkretinový analog. Schéma se tedy neopíralo o individuální potřebu pacienta tak jako dříve, kdy byla tzv. terapie šitá na míru (tailoring) upravována např. pro obézní diabetiky 2. typu.1 Za hlavní individualizaci léčebného přístupu tak byla vždy považována léčba podle kompenzace diabetu. Čím byla kompenzace horší, tím více léků bylo podáváno, anebo se užívaly vyšší dávky. To ostatně platí dodnes, nejde však o pravou individualizaci léčby. Kritéria kompenzace diabetu bývala na rozdíl od dnešní situace jednotná.
Tzv. Nathanovo schéma se v diabetologii udrželo překvapivě dlouho. První náznaky individualizace léčby se objevily v doporučeních Americké diabetologické společnosti v lednu 2011,4 kdy se připouštělo, že u některých pacientů by mohl být lékem volby inzulinový senzitizér a u jiných metformin či malá dávka derivátů sulfonylurey.
V roce 2012 pak bylo vydáno nové společné doporučení (ADA and EASD position statement) k léčbě diabetu 2. typu,5 které má individualizaci léčby přímo v názvu (Patient-Centered Approach). V České republice je tradice vydávání doporučených postupů i jejich aktualizací dlouhá. V poslední době jsou vystaveny trvale na webových stránkách České diabetologické společnosti (www.diab.cz). Použití inhibitorů DPP-4 jako léků druhé volby po metforminu bylo tak v našich doporučených postupech uvedeno dříve než ve světě.
Nová individualizovaná doporučení v léčbě diabetu 2. typu
Na první pohled jsou nová doporučení k léčbě diabetu 2. typu komplikovaná. Jejich publikaci předcházel jasný rozbor výhod a nevýhod podání jednotlivých skupin antidiabetik v doporučení Americké diabetologické společnosti v lednu 2012.6 Pokles HbA1c po jednotlivých antidiabetikách je velmi podobný jak podle starších srovnání, tak i novějších studií srovnávajících, např. inhibitor DPP-4 a derivát sulfonylurey po dvou letech léčby.7,8 Pokles HbA1c je srovnatelný při mnohem nižším riziku hypoglykémie po inhibitoru DPP-4.
Jakou individualizací léčby tedy nový standard připouští?
Při individualizaci léčby tak můžeme posuzovat až sedm kritérií (obr. 1):6 // motivace pacienta a očekávaný léčebný úspěch, // riziko hypoglykémie a dalších nežádoucích účinků léčby, // trvání diabetu, // očekávaná životní prognóza, // komorbidity pacienta, // přítomnost cévních komplikací, // prostředky na léčbu, které jsou k dispozici. Lék první volby – metformin – lze podle tohoto schématu charakterizovat jako vysoce účinný, levný, neovlivňující tělesnou hmotnost (či vedoucí k hmotnostnímu poklesu), s nízkým výskytem nežádoucích účinků. V této oblasti nemá zatím metformin konkurenci. Dnes je indikován i podle našich doporučených postupů za určitých podmínek i k léčbě prediabetu.9,10 Ještě bude patrně určitou dobu trvat, než tuto indikaci k léčbě prediabetu či léčbě diabetu v první volbě získají další léky. Pravděpodobně k tomu dojde po provedení dalších a delších studií. Nedosáhne-li pacient uspokojivé kompenzace (tab. 1), přikročíme k přidání dalšího antidiabetika.
Ve druhé volbě lze pak podle nového léčebného algoritmu volit přidání dalšího přípravku z pěti různých lékových skupin (obr. 2): deriváty sulfonylurey, thiazolidindiony, inhibitory DPP-4, analog GLP-1 a bazální inzulin.
Podle autorů konsenzu je nejúčinnější podání bazálního inzulinu, ostatní látky jsou v tomto směru srovnatelné, méně účinné jsou inhibitory DPP-4. Ve světle nových studií lze však tyto nálezy zpochybnit. Vstupní hodnoty HbA1c byly totiž v dřívějších studiích se staršími perorálními antidiabetiky mnohem vyšší, a proto došlo i k jeho většímu poklesu. Účinnost gliptinů je pravděpodobně i v tomto případě srovnatelná s jinými antidiabetiky.8
Lékové skupiny se však zásadně liší v riziku hypoglykémie (nejmenší riziko je po inhibitorech DPP-4 a inkretinových analogách, největší po derivátech sulfonylurey a inzulinu). Podobné rozdíly jsou v celkovém hodnocení významných nežádoucích účinků, které jsou nejméně časté po inhibitorech DPP-4. Rozdíl je i v ovlivnění hmotnosti. K vzestupu hmotnosti dochází zejména po inzulinu, derivátech sulfonylurey a thiazolidindionech. Hmotnostně neutrální jsou inhibitory DPP-4 a hmotnostní pokles navozují inkretinová analoga. Cena je nejnižší u derivátů sulfonylurey a dále u humánního inzulinu, ostatní lékové skupiny jsou dražší.
I v dalším kroku léčby (podání tří až čtyř lékových kombinací) lze zvažovat podobné otázky: účinnost, cenu, komplikace a komorbidity, hmotnost, životní prognózu.
I v oblasti inzulinoterapie lze podle doporučeného postupu u diabetu 2. typu volit podání dvou dávek premixovaných inzulinů, či přidání jedné injekce krátkodobého inzulinu k bazálnímu inzulinu. V dalším kroku pak volíme přechod na intenzifikovanou terapii.
Při individualizaci léčby přihlížíme také k věku a hmotnosti. Hypoglykémie může být velmi riziková právě u starší populace. Při volbě antidiabetik přihlížíme dále k renálním a jaterním funkcím, cévním komplikacím, riziku srdečního selhání a ve světě i k etnickým rozdílům. Z hlediska komorbidit patří k nejbezpečnějším inhibitory DPP-4, kde řada studií svědčí o vysoké kardiovaskulární bezpečnosti těchto léčiv.11 Riziko kardiovaskulárních komplikací je vysoké u každého diabetika 2. typu, a tak je třeba vhodnost léků posuzovat nejen u pacientů s přítomnými kardiovaskulárními komorbiditami (sekundární prevence kardiovaskulárních příhod), ale i u rizikových pacientů bez těchto komorbidit (primární prevence kardiovaskulárních příhod). Nová doporučení zdůrazňují, že cílem léčby diabetu 2. typu není prosté snížení glykémií, ale hlavně prevence či zpomalení rozvoje kardiovaskulárních onemocnění.
Doporučení dále uvádějí, že ve Spojených státech amerických jsou k dispozici i další skupiny antidiabetik, která se v Evropě nepoužívají (sekvestranty žlučových kyselin a bromocriptin).
Cíle léčby
Cíle léčby, tedy hodnoty cílového HbA1c, glykémie na lačno a glykémie postprandiální, se podle nového doporučení mohou lišit u různých skupin pacientů (tab. 1).5
Při volbě cílových hodnot léčby tedy přihlížíme k podobným kritériím jako při volbě antidiabetik. To je paradoxní s ohledem na prespkripční omezení platná u nás, kdy jasně vyplývá, že méně rizikové léky by měly být podávány i pacientům při kompenzaci pod naším preskripčním omezením (HbA1c obvykle 60 mmol/mol). Naše preskripční omezení umožnují podat inkretinová analoga a inhibitory DPP-4 jen u části pacientů, kteří spadají do prvního, druhého i třetího řádku tabulky (např. pacienti se závažnou hypoglykémií v anamnéze a HbA1c < 60 mmol/mol nebo starší, rizikoví pacienti).
Cíle léčby pochopitelně zahrnují i ovlivnění krevního tlaku a lipidů. Některá antidiabetika (inhibitory DPP-4, inkretinová analoga, pioglitazon) příznivě ovlivňují i tyto parametry. Důležité je však vhodné dávkování antihypertenziv a hypolipidemik.
Závěr
Současný trend podávání antidiabetik směřuje jak k individuální volbě léčiv, tak k individuální volbě cílových hodnot léčby. To předpokládá dobrý záznam anamnézy diabetu s přesnou dokumentací trvání nemoci, vývoje hmotnosti, přítomnosti komplikací a komorbit, a též dokumentaci potřebných vyšetření (mikroalbuminurie, krevní tlak, dle potřeby ergometrie a další). Tato fakta nám umožní léčbu pacientů dobře individualizovat a dosáhnout lepší životní prognózy a lepší kvality života diabetika 2. typu i snížení rizika komplikací diabetu.
Vznik článku byl podpořen Aliancí BMS/AZ.
Tab. 1 Cílové parametry léčby diabetu 2. typu u různých skupin pacientů
Většina pacientů, u nichž je cílem léčby snížení rizika komplikací
Pacienti s krátkým trváním DM, dobrou životní prognózou, bez
přítomných cévních komplikací
Pacienti s anamnézou těžké hypoglykémie, horší životní
prognózou, pokročilými komplikacemi a komorbiditami, u nichž
se nedaří kompenzace dosáhnout
HbA1c
(mmol/mol)
< 54
43–48
59–65
Glykémie
nalačno
(mmol/l)
< 7,2
Glykémie
postprandiálmí
(mmol/l)
< 10
---
Souhrn Léčba diabetu 2. typu bývala v minulosti málo individualizovaná. Pacienti byli léčeni podle jednoduchých schémat. Letos publikovaná nová doporučení ADA/EASD pro léčbu diabetu 2. typu umožňují individualizaci léčebných postupů s ohledem na komplikace diabetu, rizika pacienta, životní prognózu, věk, hmotnost a komorbidity pacienta. Individuálně je při tom volena jak kombinace antidiabetik, tak cíle léčby. Z charakteristik pacienta vyplývá dnes potřeba častěji volit nové lékové skupiny, např. inhibitory DPP-4, zejména s ohledem na komorbidity a rizika pacientů. Klíčová slova: antidiabetika/ komorbidity diabetu/ komplikace diabetu/ hypoglykémie/ hmotnost / cíle léčby Summary Type 2 diabetes treatment has not been individualized enough in the past. Patients were treated according to simple schemes. New 2012 ADA/EASD guidelines for type 2 diabetes therapy make it possible to individualize treatment strategies based on the complications of diabetes, patient’s risk factors, life expectancy, age, weight and comorbidities. Both combinations of antidiabetics and therapeutic goals are chosen on an individual basis. As for the impact of patient characteristics, it is necessary to select novel medications such as DPP-4 inhibitors more often, bearing patients’ comorbidities and risks in mind. Key words: antidiabetics / diabetes comorbidities / diabetes complications / hypoglycemia / weight / therapeuticgoals
Literatura
1. Henry RR. Insulin resistance: from predisposing factor to therapeutic target in type 2 diabetes. Clin Ther 2003;25(Suppl B): B47–63.
2. Nathan DM, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006;29:1963–1972.
3. Nathan DM et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2009;52:17–30.
4. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes – 2011. Diabetes Care 2011;34:S11–S61.
5. Inzucchi SE, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012;55:1577–1596.
6. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes – 2012. Diabetes Care 2012;35:S11–S63.
7. Göke B, et al. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone: a 52-week randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2010;64:1619–1631.
8. Yang LP. Saxagliptin: a review of its use as combination therapy in the management of type 2 diabetes mellitus in the EU. Drugs 2012;72:229–248.
9. Nathan DM, et al. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance: implications for care. Diabetes Care 2007;30:753–759.
10. Karen I, et al. Prediabetes. Doporučený postup pro praktické lékaře. Praha: SVL ČLS, 2012.
11. Jose T, Inzucchi SE. Cardiovascular effects of the DPP-4 inhibitors. Diab Vasc Dis Res 2012;9:109–116.
Foto: Obrázek 1 Posouzení jednotlivých kritérií při individualizaci léčby Zpracováno podle citace 5.
Foto: Obrázek 2 Přidání dalšího přípravku podle nového léčebného algoritmu Zpracováno podle citace 5.
O autorovi: Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc. II. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha