Sbohem, antibiotika

V květnu 2008 přivezli do nemocnice Svatého Vincenta na Manhattanu 67letého pacienta, jemuž předtím v jiném zdravotnickém zařízení odstranili žlučník a část slinivky. Po operaci se nezotavoval, naopak. V játrech se mu vytvořilo hnisavé ložisko a laboratorní vyšetření odhalilo infekci bakterií Klebsiella pneumoniae. Ta napadá pacienty oslabené jinými neduhy v nemocnicích celého světa poměrně běžně a v posledních letech se stále častěji stává, že na ni běžná antibiotika nezabírají. Zpravidla však nakonec některý z léků pomůže, byť je někdy nutné sáhnout po medikamentu s nepříjemnými vedlejšími účinky. Tentokrát ale bylo vše jinak.
S bakterií si neporadilo žádné z nasazených antibiotik. Muži vyskočila horečka, tělo zachvátila celková sepse a začaly selhávat životně důležité orgány. Po čtrnácti dnech zemřel. "Pro lékaře v rozvinutém světě je krajně neobvyklé, když jim pacient podlehne nezadržitelně se šířící infekci, proti níž nemají žádný lék," napsali později jeho ošetřující lékaři v časopise Clinical Infectious Diseases, když o neobvyklém případu informovali. Popsali tak jeden z prvních výskytů bakterie, která nejenže odolává běžným lékům, ale nepůsobí na ni vůbec žádné z dostupných antibiotik.

Jako před Flemingem

Bakterie se postupně učí vzdorovat antibiotikům, nových léků se zoufale nedostává a my se pomalu vracíme do temných dob. Zdánlivě banální infekce opět zabíjejí a mnohé dnes běžné medicínské postupy budou v budoucnu buď vyloučeny, nebo s nimi bude spojeno obrovské riziko. Bránu do těla otevře zabijáckým bakteriím rutinní implantace kardiostimulátoru, operace slepého střeva nebo chemoterapie oslabující imunitu.
"Máme pocit, že musíme být po všech stránkách v dokonalém bezpečí. Že se medicína postará o to, aby se nám nic zlého nestalo," říká primář oddělení klinické mikrobiologie a antibiotické stanice Nemocnice Na Homolce Vlastimil Jindrák. A upozorňuje, že jsme na omylu. Medicína 21. století, pyšnící se přesně cílenými léky, laparoskopickými operačními technikami, transplantačními úspěchy, magnetickou rezonancí a dalšími zázraky vědy a techniky, postupně přichází o jeden ze svých nejdůležitějších výdobytků. Odolné (rezistentní) bakterie způsobují nejrůznější zdravotní komplikace od kožních infekcí přes napadení močových cest po vážné zápaly plic a otravy krve. I když nakonec některý z léků zabere, léčba se tím značně komplikuje a prodražuje. Největší problém zatím tyto nezničitelné nebo jen obtížně zničitelné bakterie představují pro jednotky intenzivní péče. Antibiotika sice zlikvidují běžné patogenní druhy, ale zároveň vytvoří prostor pro odolné kmeny připravené kolonizovat náhle uvolněný ekosystém lidského těla. S většinou z nich by se zdravý člověk snadno vypořádal, ale pro oslabený organismus představují smrtelné nebezpečí. "Pacient, kterému z každého myslitelného tělního otvoru trčí nějaká trubička a ještě je oslaben svou základní nemocí, je pro bakterie jako živná půda," vysvětluje přednosta Kliniky infekčních, parazitárních a tropických nemocí Nemocnice Na Bulovce Jiří Beneš. Lékaři tak stále častěji stojí před neřešitelným dilematem: kdyby pacientovi antibiotika nepodali, skolí ho některá z "tradičních" infekcí. Když je ale použijí, umetají cestičku odolným druhům. Například slavné bakterii MRSA -zlatému stafylokoku odolnému vůči antibiotiku methicilinu.
"Na jednotkách intenzivní péče se běžně setkáváme s bakteriemi citlivými na jedno poslední antibiotikum. A už máme první zprávy například o pseudomonádách odolných vůči úplně všemu. Stojíme tu s holýma rukama jako před Flemingem (objevitelem penicilinu, pozn. red.)," varuje Beneš.

Útok neviditelných

V poslední době přibývá zpráv o bakteriích nereagujících ani na karbapenemy - antibiotika, která lékaři dosud používali jako záchrannou brzdu, když jiné léky nepomáhaly. Gen zajišťující odolnost vůči těmto medikamentům už byl nalezen i v běžné střevní bakterii Escherichia coli a odborníci se obávají, že jejím prostřednictvím se může šířit do dalších druhů i mimo přísně kontrolované jednotky intenzivní péče.
Lékaře děsí představa, že rezistentní druhy budou stále více ohrožovat i jinak zdravé lidi mimo nemocnice. "Bojíme se, že odolnost získají i patogeny typu meningokoků nebo pneumokoků. Rezistentní pneumokoky jsou ve světě velký problém už dnes," upozorňuje Vlastimil Jindrák.
Společná zpráva Evropského centra pro prevenci a kontrolu nemocí a Evropské lékové agentury odhaduje, že v Evropské unii zemře ročně na infekce způsobené odolnými bakteriemi asi 25 tisíc pacientů. Odhad je pravděpodobně podhodnocený, protože ve statistikách některé odolné kmeny bakterií chybějí a řada infekcí zůstane neodhalena. Náklady na lékařskou péči a ztráty způsobené předčasnými úmrtími se pohybují okolo 1,5 miliardy eur (37 miliard korun) ročně. V USA hovoří odhady Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) až o 63 tisících obětí. Světová zdravotnická organizace upozorňuje, že ve zbytku světa je situace pravděpodobně ještě horší, byť nemáme k dispozici spolehlivá data. Antibiotika nejsou lidský vynález, různé druhy bakterií a hub je produkují miliony let. Využívají je v biologické válce proti svým konkurentům. Ani odolnost vůči nim není ničím novým. Příslušné geny loni vědci z kanadské McMasterovy univerzity objevili v bakteriálních buňkách zamrzlých v půdě vysoko na severu nejméně třicet tisíc let. A téměř jistě jde o jev ještě mnohem starší. Evoluce života je jako nekonečné zbrojení.
"Zde potřebujete běžet, kolik dovedete, abyste zůstala na místě," poučuje Červená (v českých překladech Černá) královna Alenku v říši za zrcadlem z knihy Lewise Carrolla. Evoluční biologové pozorují takzvaný princip červené královny všude, kam se podívají. Když se predátor naučí rychleji utíkat a narostou mu delší drápy, kořist musí také zrychlit a vybavit se tlustší kůží. Kdo to nedokáže, vyhyne. Je třeba se neustále zdokonalovat, protože ani nepřátelé a konkurence nezahálejí. Bakterie od nepaměti vyvíjejí stále nová antibiotika a naopak se učí odolávat těm, která si na ně připravili konkurenti.
Člověk však výrobou a masovým nasazením antibiotik tento proces výrazně urychlil. Co by dříve trvalo tisíciletí, odehraje se nyní během několika let. Nutíme bakterie na naše zbraně reagovat, vznik odolnosti je nevyhnutelný. Jde jen o to, zda stíháme dostatečně rychle vyvíjet stále nové způsoby léčby. A v tomto souboji zatím prohráváme.
Vlastně to není tak překvapivé, protože bakterie mají dvě důležité výhody. Především se v ideálních podmínkách dovedou množit každých dvacet minut. Při každém dělení buňky se kopíruje DNA, což je příležitost pro vznik mutací. Vývoj nového léku trvá nejméně deset let. To je dost dlouhá doba, aby se bakterie naučily starší generaci léků vzdorovat. Nebojujeme se statickým problémem typu zlomené nohy nebo zkornatělé tepny, ale s živými organismy. Podle Jiřího Beneše to antibiotika odlišuje od všech ostatních léčiv: "Celé lidské populaci můžeme dát léky na snížení cholesterolu a ničemu to nevadí. Ale když všem dáme antibiotika, mikrobi začnou být rezistentní a o léčebný efekt přijdeme. Je to i etický problém. U ostatních léků máme zodpovědnost vůči pacientovi a do jisté míry vůči pojišťovně, ale u antibiotik máme zodpovědnost i vůči budoucím generacím pacientů."
Druhá výhoda bakterií spočívá ve skutečnosti, že nehrají evoluční hru s člověkem každá sama za sebe. Dovedou si totiž vzájemně vyměňovat geny, a to i mezi různými druhy. Pokud odolnost vůči některému antibiotiku získá jedna bakterie, může to teoreticky naučit i další druhy, s nimiž se setká. Jako bychom si od kopretiny vypůjčili geny pro fotosyntetický aparát, kůže by se nám zazelenala chlorofylem a my bychom si začali vyrábět organické látky z vody, oxidu uhličitého a slunečního záření.

Dejte mi piluli

Vzniku odolných kmenů nezabráníme, můžeme však jejich nástup zpomalit. Hrajeme o čas. A děláme při tom zbytečné chyby. Až desítky procent antibiotik jsou podle Vlastimila Jindráka ve světě předepisovány nesprávně. Lékaři někdy špatně určí diagnózu a předepíší antibiotika na virovou infekci, vůči níž nezabírají. Nebo zvolí nevhodný lék, případně nesprávné dávkování. "Musíme snížit celkové množství podávání antibiotik, takže je nedostane každý. S lehkými infekcemi si člověk poradí sám. Je také třeba zpřesnit podávání," zdůrazňuje Jiří Beneš.
Negativní roli hraje rovněž tlak farmaceutických firem a pacientů toužících po spásné pilulce, například starostlivých matek dožadujících se antibiotik na každou rýmičku své ratolesti. Když už se ale antibiotika nasadí, je třeba je brát podle instrukcí lékaře. Ambulantně léčení pacienti často po prvním náznaku zlepšení usoudí, že je nemoc zdolána, a léky vysadí. V jejich těle je bakteriální populace sice zdecimována, ale ty nejodolnější buňky přežily a mohou se dále šířit. Nemocný tak posloužil jako evoluční laboratoř šlechtící budoucí zabijáky. Další chybou je naordinovat si sám zbytky antibiotik z předchozí léčby nebo nepoužité léky spláchnout do záchodu. Kanalizací se dostanou do odpadních vod a do půdy, kde motivují ke vzniku odolnosti další bakteriální druhy.
Když už odolný bakteriální kmen vznikne, nesmíme mu umožnit další šíření. "Důležitá je i zdánlivá banalita.

Pokud si zdravotnický personál nedostatečně dezinfikuje ruce při kontaktu s pacienty, přenáší rezistentní kmeny z jednoho na druhého," vysvětluje Vlastimil Jindrák.

Sever proti jihu

Česká republika disponuje hustou sítí antibiotických středisek bdících nad racionálním využíváním antibiotik a od roku 2009 má i Národní antibiotický program. Podle Jindráka, který je členem jeho centrální koordinační skupiny, se sice leccos daří, ale stále to nestačí. Podařilo se například udržet na rozumných hodnotách předepisování antibiotik dětem, takže mnohé rezistentní kmeny se u nich objevují méně často než u dospělých, zatímco ve světě to bývá obráceně. Tomuto úsilí však chybí systematičnost.
"Pokud si toto téma nevezmou politici jako prioritu, výsledky nebudou příznivé. Je to psychologický problém. Když někdo zemře na infarkt nebo nádor, každý to chápe. Hrozba je hmatatelná. Rezistence není nemoc a v očích veřejnosti je tato problematika poněkud zamlžená. Politici to vnímají podobně," říká Jindrák.
Potýká-li se boj s odolnými bakteriemi v České republice s potížemi, jinde je to ještě horší. I v rámci Evropské unie jsou rozdíly ve spotřebě antibiotik na hlavu více než trojnásobné, přičemž z dat lze vysledovat poměrně pravidelný vzestup od severu k jihu (viz mapy dole). Neslavným rekordmanem je Řecko. Denně tam lidé mimo nemocnice spotřebují více než třicet dávek antibiotik na tisíc obyvatel. Ve Francii jen o něco méně, kdežto například Švýcaři si vystačí s devíti dávkami, Norové s patnácti a my se sedmnácti.
Jihoevropské země také nejvíce chybují v zacházení s antibiotiky, leckde je lze například koupit i bez lékařského předpisu. Není divu, že i výskyt většiny odolných kmenů sleduje stoupající gradient od severu k jihu.
Totéž platí o povědomí veřejnosti o působení antibiotik. Podle průzkumu Eurobarometru z roku 2010 si 53 % Evropanů mylně myslí, že antibiotika fungují i proti virům. Nesprávně odpovědělo 73 % Řeků, 69 % Čechů, ale jen 24 % Švédů. Podle letošního průzkumu České lékárnické komory žije v bludu už jen třetina Čechů, ale kvůli rozdílnosti metodik nelze obě zjištění srovnat a zdánlivé zlepšení může být jen chybou měření.
Ještě větší problémy však číhají v zemích třetího světa. "Mají nedostatek mikrobiologů, antibiotika se dají běžně koupit v drogerii a lidem často nestačí peníze na celou kúru, takže nedoberou potřebnou dávku," popisuje některé z problémů Jiří Beneš. Loňská zpráva Světové zdravotnické organizace například upozorňuje, že zatímco v chudých zemích je řádně léčeno jen 70 procent bakteriemi vyvolaných zápalů plic, zároveň jsou asi na polovinu virových infekcí dýchacích cest a průjmových onemocnění předepisována antibiotika, která pochopitelně nemohou v takových případech pomoci. Podle téže zprávy průzkum v jedenácti zemích celého světa odhalil, že téměř čtvrtina pacientů léčených antibiotiky terapii nedokončila. Největší hříšníci jsou v Číně a Japonsku, nejzodpovědněji si naopak počínají Nizozemci.

Aš pašíci nekýchají

Ale problém nekončí u lidí, zbytečně velká množství antibiotik polykají i hospodářská zvířata. A protože veterinární antibiotika jsou svou strukturou blízká lékům používaným u lidí, mohou odolné kmeny vzniknout i u zvířat a následně napadat člověka.
U nás je spotřeba lidmi a zvířaty přibližně vyrovnaná, ve Spojených státech spolykají velkochovy až čtyři pětiny všech antibiotik. Jedním z důvodů rozdílného přístupu je i zákaz využívat antibiotika jako stimulátory růstu, který od roku 2006 platí v celé Evropské unii. Antibiotika totiž nejen ničí bakterie, ale zvířata jimi krmená také lépe přibírají na váze. Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv zemědělcům pouze doporučuje, aby antibiotika k tomuto účelu pokud možno nepoužívali. Skupina předních vědců včetně bývalého ředitele FDA Donalda Kennedyho proto letos v září vyzvala Kongres, aby prosadil zákaz podobný tomu evropskému. "Kdybyste přimíchávali antibiotika svým dětem každý den do snídaně, lidé by si mysleli, že jste se zbláznili," přesvědčuje své kolegy mikrobioložka a demokratická kongresmanka Louise Slaughterová.
Je však podobný zákaz skutečně namístě? Z dat Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv (ÚSKVBL) se zdá, že v roce 2006 u nás pokles konzumace antibiotik zvířaty nenastal - oproti předchozímu roku se zvýšila spotřeba ze 79 na 88 tun. Pod úroveň roku 2006 se čísla dostala až před třemi lety, stále jsou však vyšší než v letech 2003 nebo 2004. Počty chovaných prasat přitom výrazně klesají (z 2,88 milionu v roce 2005 na 1,58 milionu letos) a ubývá i drůbeže (z 25,4 milionu na 20,7 milionu). Nezareagovali tedy zemědělci na zákaz jen formálním přeřazením antibiotik z jedné kategorie spotřeby do jiné, tím spíše, že mnohé přípravky se dříve používaly jak k podpoře růstu (v nižších dávkách), tak k terapeutickým účelům (ve vyšších dávkách)? Výsledky studií naznačují, že v některých případech bylo stimulačněpreventivní použití nahrazeno zvýšeným použitím antibiotik k léčebným účelům, což vedlo fakticky k nárůstu celkových objemů spotřeby antibiotik.
"Po zákazu stimulátorů růstu se spotřeba krátkodobě skutečně částečně přelila do terapeutické spotřeby, ale postupně klesá," říká Lucie Pokludová z ÚSKVBL. Upozorňuje, že ze souhrnných čísel nelze vyvozovat jednoduché závěry, protože jednotlivá léčiva se liší dávkováním jak u jednotlivých druhů zvířat, tak napříč skupinami antibiotik. Detailnější pohled podle ní odhaluje, že spotřeba se skutečně pomalu snižuje.
Evropský parlament loni volal po úplném zákazu preventivního používání antibiotik v chovu hospodářských zvířat. Marně, protože situace není tak jednoduchá, jak by se z Bruselu mohlo zdát. Už dnes by zemědělci neměli antibiotika nasazovat ve zcela zdravých chovech, i když je otázka, zda to dodržují, protože inspektoři zvládají jen namátkové kontroly.
Pokud ve skupině zvířat infekce propukne, krmivo obohacené o antibiotika konzumují i zdraví jedinci. Jednak ale zpravidla ve velkochovu nelze podat léky pouze nemocnému zvířeti, jednak je žádoucí zabránit rozšíření infekce na celý chov a preventivní podání dává smysl. "Při tom, jak dnes máme nastavenu intenzivní produkci zvířat, je strašně obtížné se bez antibiotik úplně obejít," domnívá se Lucie Pokludová. Zároveň však připomíná příklad Dánska, které se použití vybraných skupin antibiotik v chovech prasat s úspěchem vzdalo. Vyžádalo si to však zvýšené náklady na změny v uspořádání chovů, lepší hygienu a například také zavedení vakcinace prasat proti vybraným onemocněním.

Kdo to zaplatí?

Pokud stávající antibiotika selhávají, proč nevyrobíme nová? Přírodní látky a jejich snadno získatelné syntetické obdoby jsou už zřejmě z velké části vyčerpány, od 70. let se moc skutečných novinek neobjevilo. Mezi 167 nedávno prověřovanými potenciálními léky bylo jen 66 skutečně nových molekul, v ostatních případech šlo jen o využití dávno známých látek pro nové terapie. Pouze 27 molekul nabízí nový mechanismus nebo cíl působení, takže je šance, že si s nimi bakterie odolné vůči stávajícím lékům neporadí. Ostatní jsou jen variace na známé téma. A pouze dvě látky by mohly účinkovat na skupinu bakterií, která v poslední době představuje největší problém.
Léků by bylo na obzoru možná více, kdyby farmaceutické firmy pracovaly na jejich vývoji. Ale příliš se do toho nehrnou. Výzkum je totiž velmi nákladný a po uvedení na trh má firma většinou jen deset let, během nichž je novinka pod patentovou ochranou. Potom na trh vstoupí generika, cena spadne dolů a je po byznysu.
"Když se objeví nové antibiotikum, nezačneme je hned běžně používat. Necháváme si je jako záložní, abychom zabránili vzniku rezistence. Chováme se racionálně, spotřeby jsou záměrně nízké, ale firmám utíká zisk. Takže se chovají také racionálně a nové přípravky nevyvíjejí, protože by se jim to nevyplatilo," vysvětluje podstatu problému Jiří Beneš.
Vývoj se navíc prodražuje kvůli nutnosti prokázat klinickými studiemi zdravotní nezávadnost a účinnost léku. U antibiotik je to složité, protože bakterie napadají nejrůznější tělesné orgány a roli hraje i jejich interakce s dalšími mikroorganismy. "Je to vedeno snahou ochránit pacienty, ale v konečném důsledku jim to škodí," říká Beneš, podle něhož by měl být vývoj nových antibiotik podporován z veřejných prostředků, protože tradiční komerční scénář selhává.
Vědci zkoumají i jiné způsoby boje s bakteriemi, například využití virů, které na nich parazitují. Žádná z metod však zatím nedokáže zmenšující se zásobárnu antibiotik nahradit. Budoucnost je krajně nejistá.

---

Planeta jménem člověk

Jako by nestačilo, že se nadměrnou konzumací antibiotik připravujeme o léky schopné zachraňovat životy, vědci upozorňují i na další potíž: antibiotika kromě patogenů ničí i "hodné" bakterie obývající v miliardových počtech naše těla. Jejich význam pro lidské zdraví je přitom větší, než jsme si donedávna dokázali představit. "Zastavme zabíjení užitečných bakterií," vyzývá mikrobiolog Martin Blaser v komentáři časopisu Nature z loňského srpna (viz TÝDEN č. 36/11). Podle něho systematicky likvidujeme naši přirozenou mikroflóru, čímž roste naše náchylnost k řadě chorob. Časopis Science letos v červnu věnoval tomuto problému dokonce speciální číslo. Zatímco lidských genů není o mnoho více než 20 000, bakterie v našich tělech disponují dohromady až osmi miliony genů. Není divu, že zmohou leccos. "Tento vztah vzešlý ze společné evoluce rozšířil naše možnosti vzdorovat nemocím, přizpůsobovat se měnícímu se prostředí, využívat nových zdrojů potravy a uspět coby biologický druh," píše v Science mikrobiální ekoložka Lita Proctorová. Narušení po statisíce let utvářeného vztahu mezi lidským tělem a "jeho" bakteriemi může vést mimo jiné ke vzniku rakoviny, vážným chorobám střev, obezitě a možná i autismu. Rozvážný sever, divoký jih

V Evropě lze vysledovat obecně platné pravidlo: s klesající zeměpisnou šířkou stoupá spotřeba antibiotik a roste počet odolných bakterií.

Spotřeba antibiotik v ambulantní péči vyjádřená jako počet denních dávek na 1000 obyvatel (2009).

Zdroj: ECDC

Příklad výskytu odolné bakterie: Zlatý stafylokok MRSA. (Podíl v % na celkovém počtu infekcí zlatým stafylokokem, 2010.)

Zdroj: ESAC GaTléemraie nepřátel Téma

Kmeny vzdorující antibiotikům jsou hojné i u řady bakterií žijících obvykle se svým hostitelem v míru. Ale pokud se utrhnou ze řetězu, dovedou zabíjet.

ACINETOBACTER BAUMANNII - Druh přezdívaný "irácká bakterie" se nechvalně proslavil coby častá příčina těžkých infekcí u vojáků zraněných ve válce v Iráku.

TUBERKULÓZA - Nemoc způsobuje bakterie Mycobacterium tuberculosis, jejíž některé kmeny také odolávají běžným antibiotikům.

MRSA - Zlatý stafylokok žije v poklidu na kůži a sliznicích asi čtvrtiny lidí, ale pokud pronikne do krve, může způsobit těžké infekce. Jeho varianta odolná vůči methicilinu (MRSA) je nejslavnější, ale zdaleka ne nejnebezpečnější rezistentní bakterií. Byť odolává i dalším antibiotikům, některý z léků na něho zpravidla zabírá.

KLEBSIELLA PNEUMONIAE - Běžná obyvatelka našich střev může vyvolat zápal plic, infekci močových cest a další potíže. Její odolné formy jsou u nás velmi časté, ve světě se už objevil i kmen vzdorující všem známým antibiotikům.

ESCHERICHIA COLI - Další známá bakterie z lidských střev také dovede vyvolat různé infekce, především močových cest. Stejně jako příbuzná Klebsiella si ochotně vyměňuje geny pro odolnost s dalšími druhy, takže své triky může naučit další bakterie.

PSEUDOMONAS AERUGINOSA - Původně půdní bakterie napadá pacienty s oslabenou imunitou. V Evropské unii zabíjí ročně více lidí než slavná MRSA (až 10 000).

Foto: ZADĚLÁNO NA PROBLÉM. Češi ročně spolykají 66 tun antibiotik, mnohá z nich zbytečně. A bakterie se řídí heslem Co tě nezabije, to tě posílí. Šlechtíme nezničitelné zabijáky a divíme se, že nad námi vyhrávají.
Foto: Profimedia

Foto: ČÍM LÉČIT? Tuberkulóza není zapomenutou nemocí 19. století, ročně jí podlehne 1,5 milionu lidí (snímek z indické Kalkaty). Antibiotika na ni přestávají zabírat.
Foto: ŽIVÝ INKUBÁTOR. Zvířata krmená antibiotiky přispívají ke vzniku odolných bakterií napadajících člověka. Ale platí to i obráceně: patogeny zocelené v lidském těle zaútočí třeba na prasata.
Foto: 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Profimedia, 2 archiv