Současná léčba Alzheimerovy nemoci – novinky a perspektivy v jejím vývoji
V současné době se díváme na léčbu Alzheimerovy nemoci s poněkud větším optimizmem, než tomu bylo před několika měsíci či lety. Proč tomu tak je? Nepochybně také proto, že se objevila určitá naděje, která souvisí se schválením léku aducanumab americkou lékovou agenturou (FDA). Dalším důvodem je, že se objevuje stále více vědeckých důkazů, které potvrzují účinnost preventivních opatření v prevenci nejenom Alzheimerovy nemoci, ale i jiných forem demence. Jedná se však stále ještě o optimizmus opatrný.
Za poslední tři dekády od zavedení kognitiv jsme byli svědky mnoha planých nadějí a zklamání. Ta se nakonec týkala i kognitiv, tedy inhibitorů acetylcholinesterázy a memantinu, u kterých se sice v průběhu let projevil jejich významný symptomatický efekt, a to nejenom na kognitivní funkce, ale také na soběstačnost, změny chování a další neuropsychiatrické symptomy.
Bohužel se však nepotvrdila očekávání, která jsme při jejich zavádění do praxe tehdy měli, tedy že budou mít alespoň určitý efekt na celkovou prognózu a zpomalení progrese Alzheimerovy nemoci (AD). Klinické studie nepotvrdily ani jejich preventivní efekt u mírné kognitivní poruchy. Současná situace v praktické léčbě AD je tedy taková, že známe a můžeme využívat přístupy a léky, které mají symptomatický efekt, ale nemáme zatím k dispozici lék, který by zásadním způsobem mohl zlepšit prognózu lidí, u nichž byla diagnostikována AD.
Proč mírný optimizmus?
Právě proto, že významná léková agentura FDA schválila první lék, který by měl ovlivňovat průběh onemocnění. To znamená, že by měl zlepšovat prognózu nemocných s diagnostikovanou AD. Protože však prvotní výsledky hovořící pro účinnost aducanumabu nebyly zcela jednoznačné a přesvědčivé a byly vzaty v úvahu také výsledky sekundární analýzy dat, které se jevily přesvědčivější, doporučila tato léková agentura další hodnocení v průběhu praxe, respektive zavádění tohoto přípravku do praxe. Další výhrady souvisejí s tím, že tato relativně velice nákladná a náročná léčba bude indikována a limitována pro relativně malou skupinu pacientů. Jedná se o pacienty s mírnou kognitivní poruchou a eventuálně počínající demencí, u nichž by efekt léčby mohl být významný a v případě účinnosti by mohl oddálit rozvoj onemocnění v době, kdy jsou ještě kvalita života pacienta a jeho funkční stav na uspokojivé úrovni. Nutnou podmínkou, aby mohla být tato léčba zavedena, však je, aby se u daného pacienta potvrdila beta amyloidová etiopatogeneze. Tedy přítomnost beta amyloidu v mozku, a to znamená provedení relativně nákladných a náročných testů včetně vyšetření mozkomíšního moku a zobrazovacích vyšetření dokumentujících právě ukládání beta amyloidu v mozku. Schválení léků FDA však zatím naprosto neznamená, že by tento lék měl být dostupný u nás i v Evropě. Proto bude velice důležité rozhodnutí Evropské lékové agentury (EMA) a také švýcarské lékové agentury (Swissmedic), která je autonomní. Oběma těmto agenturám již byly předány potřebné a vyžádané podklady a jejich rozhodnutí jsou očekávána koncem tohoto roku. Teprve poté nastanou další kola jednání, která stanoví cenu tohoto léku, podmínky jeho užívání, výši úhrad v jednotlivých zemích atd. Půjde tedy ještě o relativně dlouhý a náročný proces.
Proč tedy tolik radosti z nového léku, když zatím vlastně není k dispozici, může mít významné nežádoucí efekty (o nichž se zatím příliš nemluví, ale u mnoha lidí mohou být limitující), bude mít relativně úzké indikační spektrum a bude vyžadovat nákladné a náročné vyšetření předtím, než bude moci být nasazen? Asi bychom si měli znovu zopakovat to, co bylo řečeno na začátku: Tři poslední dekády ve výzkumu léčby AD přinesly prakticky samá zklamání. Víme také, že ve srovnání s jinými zdravotními problémy, například kardiovaskulárními či onkologickými, se celosvětově do výzkumu demence investuje daleko méně. Hovoří se o tom, že asi 5× méně. Nicméně i tyto limitované prostředky byly v minulosti alokovány z 80 % právě na výzkum takzvané amyloidové cesty etiopatogeneze AD.
Výzkum metabolizmu beta amyloidu
Pouhá jedna pětina prostředků na výzkum demence byla alokována na výzkum jiných možných etiopatogenetických cest, než je metabolizmus amyloidu. Přitom se již několik let nejprve velice opatrně a nyní i veřejně diskutovalo a diskutuje o tom, že poruchy metabolizmu amyloidu mohou být sice důležitým, ale jen dílčím mechanizmem vzniku AD.
Sarah F. Ackley a kol. publikovali metaanalýzu studií léků snižujících obsah beta amyloidu v mozku a zjistili, že jeho snížení ukládání amyloidu v mozku není významné pro zlepšení kognitivních funkcí. Obdobně učinili Edo Richard a kol., kteří na základě metaanalýzy dostupných studií imunoterapie – léků snižujících obsah beta amyloidu v mozku – dokonce konstatovali, že existuje dostatek vědeckých důkazů potvrzujících neúčinnost těchto postupů, nikoli tedy jen nedostatek vědeckých důkazů, které by potvrzovaly jejich účinnost. Na výše uvedený problém je možné nahlížet z několika úhlů pohledu. Výsledky dosud publikovaných studií o účinnosti léčby vedoucí ke snížení obsahu amyloidu v mozku jsou skutečně rozporuplné, o tom nelze zřejmě pochybovat.
Trvání jen na tomto směru výzkumu by nepochybně vedlo k dalšímu zklamání všech těch, kteří na účinný lék čekají. Existuje ale také ještě pragmatičtější postoj, který pravděpodobně přijala i FDA. Jde totiž o dlouhodobost trajektorie progrese AD (10 či až 20 let progrese změn do prvních klinických příznaků onemocnění) a o skutečnost, že klinické studie ve srovnání s tím trvají velmi krátkou dobu (měsíce, v nejlepším případě jednotky let). Také tzv. outcome measures – výsledky, které ve studiích měříme, nebyly a dosud nejsou zdaleka optimální a bude nepochybně nutné je revidovat a zaměřit se na jejich relevantnost, validitu a spolehlivost nejen z pohledu medicínského, ale i psychosociálního. A konečně, jak zmiňuje například prof. Philip Scheltens z Amsterodamu, který nedávno přednášel na Pražských gerontologických dnech, je všeobecně známo, že ukládání beta amyloidu v žádném případě neovlivňuje mozkovou tkáň příznivě, a proto by redukce jeho obsahu měla mít pozitivní vliv. Zda se tato hypotéza spojená s nepochybným přáním mít konečně k dispozici lék ovlivňující průběh AD (disease modifying drug) potvrdí, uvidíme v průběhu několika let, po která bude užívání aducanumabu sledováno.
Nemalý smysl má i podpora zájmu o dané onemocnění
Uvolnění aducanumabu, do klinické praxe, byť zatím pouze v USA a v omezené míře, má podle mého názoru ještě jeden další význam. Jedná se o zvýšení zájmu o tuto problematiku a rozvíření po tři dekády stojatých vod, kdy přicházelo prakticky jedno zklamání za druhým. Jedná se samozřejmě také o naději, kterou mnozí již začali ztrácet. Je však zřejmé, že zejména v souvislosti se stárnutím populace, výrazným zvyšování počtu lidí nad 80 let (kterých bude v České republice v polovině tohoto století cca 10 %), a tím i znásobením počtu lidí s demencí, zejména v důsledku AD, bude zapotřebí věnovat výzkumu demence větší úsilí a alokovat mu významně vyšší prostředky, než tomu bylo dosud. Jeden ze směrů výzkumu, který se soustředí na protein TDP-43, jak ukazuje nedávno popsaná patologie LATE. Studie publikovaná zástupci významných patologických a klinických pracovišť poukázala na to, že typické symptomy, které jsme si zvykli přisuzovat AD, mohou být (respektive velice často jsou), a to zejména ve vysokém věku, způsobeny právě patologickým ukládáním tohoto proteinu, a to především v oblasti hippocampu. Ukládání tohoto proteinu však na rozdíl od beta amyloidu zatím nejsme schopni in vivo diagnostikovat. Dalším mechanizmem, který může hrát významnou roli v etiopatogenezi AD, mohou být také mukopolysacharidy a jejich změny, jak se to snaží zkoumat Evropskou komisí podporovaná studia Arrest-AD. To jsou však jenom některé cesty, které současná věda nyní zkoumá. Existuje mnoho dalších výzkumných projektů a já osobně považuji za dobrou zprávu, že mnohé z nich pracují na principu Open Science a poskytují a vzájemně si vyměňují data s cílem, aby výzkum AD dospěl rychleji ke svému cíli – nalezení účinného léku.
Léčba a výzkum AD nespočívají pouze v hledání nového léku
Právě naopak. V současné době máme k dispozici účinné farmakologické i nefarmakologické symptomatické přístupy a máme také dostatek vědeckých důkazů potvrzujících účinnost prevence.
Nedávno publikovaná zpráva týmu vědců The Lancet Commission vedená Gill Livingstone pojmenovává 12 rizikových faktorů, jejichž ovlivnění může vést k oddálení či zabránění až 42 % případům demence. To je nepochybně velice významné sdělení. The Lancet Commission v této zprávě stejně jako ve zprávě předchozí z roku 2017 konstatuje, že bychom měli být v prevenci co nejambicióznější a jako jedinci i celá společnost bychom měli dbát na dostatečnou aktivitu jak fyzickou, tak duševní včetně celoživotního vzdělávání, dbát na sociální kontakty, podporovat zdravý životní styl, zejména s ohledem na vaskulární zdraví. Z vyjmenovaných rizikových faktorů se jedná například o hypertenzi, kdy doporučením komise je jednoznačně se snažit o snížení systolického krevního tlaku na 130 u hypertoniků středního věku.
Mezi další doporučení patří omezení obezity a zlepšení kompenzace diabetu. Důležité je také omezení škodlivých návyků, tedy zejména kouření a nadměrného pití alkoholu. Nově je v této zprávě také připomínána prevence poranění hlavy, která představují specifický rizikový faktor. Zpráva dále zdůrazňuje, že pro dobré fungování kognitivních funkcí má význam také dobrý stav smyslů, zejména sluchu. Proto má včasná a správná kompenzace sluchové poruchy významný preventivní vliv. A v neposlední řadě se také jedná o životní prostředí, ve kterém žijeme. Zejména nečistoty v ovzduší mají negativní vliv a představují také samostatný rizikový faktor ve vzniku demence.
Optimální nastavení léčby AD úzce souvisí s postupem její progrese
Progrese AD je velmi dlouhá. Neurodegenerativní změny mozku jsou prokazatelné pomocí biomarkerů v mozkomíšním moku a citlivými zobrazovacími metodami již mnoho let před počátkem onemocnění, respektive před manifestací prvních příznaků (které mohou být jak kognitivní,
tak se může jednat i o určité změny chování). V tomto dlouhém období (10–20 let), kdy jsou již neurodegenerativní markery pozitivní, ale člověk ještě nemá žádné klinické příznaky, hovoříme o preklinickém stadiu AD. Toto stadium je významné zejména s ohledem na výzkum nových léků a nepochybně na ně bude směřováno budoucí léčebné úsilí, protože pokud se podaří zastavit rozvoj a progresi neurodegenerativních změn v tomto stadiu, bude zachována dobrá kvalita života.
Dalším stadiem je mírná kognitivní porucha. Jedná se o poruchu kognitivních
funkcí, která ještě nesplňuje kritéria demence a zpravidla při ní nejsou přítomny změny soběstačnosti. Také mírná kognitivní porucha je cílem výzkumného úsilí, protože i zde je zachována dobrá kvalita života. Lidé s diagnostikovanou AD v preklinickém stavu a lidé s mírnou kognitivní poruchou potřebují v první řadě dostatek informací, aby mohli svůj život přizpůsobit potenciálním změnám, které mohou nastat, a eventuálně si rozmyslet a učinit nutná rozhodnutí s ohledem na možnost progrese onemocnění. Potřebují také podporu, a to jak ze strany lékaře a celého týmu, tak eventuálně i specializovanou psychologickou podporu a odborné poradenství. Znalost preventivních opatření a jejich zpracování pro vlastní život jsou klíčové, protože prevence má právě v těchto fázích zásadní význam a může oddálit či zpomalit rozvoj demence.
Vlastní syndrom demence je projevem již relativně pokročilých neurodegenerativních změn mozku vzniklých v důsledku AD. V průběhu progrese prochází syndrom demence několika stadii, která je účelné charakterizovat, protože potřeby lidí v jednotlivých klinických fázích demence jsou různé a je zapotřebí na ně adekvátně reagovat. Domnívám se, že pro nás relevantní charakteristiku těchto stadií s ohledem na zajištění péče poskytla Česká alzheimerovská společnost (ČAS) ve své strategii P-PA-IA, která je formulována s ohledem na specifické potřeby lidí s demencí, typicky pak s demencí vzniklou v důsledku AD.
Rozvoj onemocnění – jednotlivé fáze
V první fázi počínající a mírné demence jsou lidé ještě převážně samostatní soběstační a potřebují spíše určitou podporu, pomoc, eventuálně připomínání, pomůcky pro kompenzaci, zejména poruch paměti, které se zpravidla u AD projevují nejdříve. Východiskem pro správné zavedení terapeutických opatření je včasné stanovení diagnózy a její sdělení pacientovi, eventuálně i rodině či blízkým, které si pacient vybral a ke kterým má důvěru. Sdělení diagnózy by nikdy nemělo být jednorázové. Jedná se o proces seznamování pacienta a jeho blízkých nejenom s diagnózou, ale i s prognózou. Tedy s tím, jak bude pravděpodobně onemocnění probíhat, jak se bude měnit stav pacienta a jeho potřeby, a to se všemi důsledky nejenom zdravotními, ale také sociálními a dalšími. Je proto zřejmé, že na tento závažný úkol by neměl být lékař sám a měl by mu v tom pomáhat celý tým spolupracovníků, včetně například psychologů sociálních pracovníků a podobně. Ti všichni by měli být k dispozici pacientovi s nově stanovenou diagnózou demence při AD a měli by být nápomocni.
Jedná se o fázi onemocnění, kdy ještě člověk může rozhodnout o svých záležitostech, proto by měl také být veden k tomu, aby se vyjádřil k důležitým otázkám týkajícím se jeho života, zejména budoucí léčby a péče. Ideálně by měl ve smyslu zákona o zdravotních službách sepsat svá předem vyslovená přání ohledně léčby a péče. K tomu však potřebuje dostatek informací, podpory, zejména ze strany ošetřujícího lékaře. Proces postupného sdělení diagnózy zahrnující i potřebnou podporu pacienta a jeho blízkých považujeme za klíčovou psychosociální intervenci. Z výše uvedeného vidíme že komplexní přístup a psychosociální opatření jsou důležitou součástí péče o pacienty s demencí, a to počínaje již touto první fází. Z pohledu farmakoterapie je důležité včasné nastavení terapie kognitivy, pokud nejsou kontraindikována, a zvládání dalších příznaků, které mohou být závažné. Jedná se zejména o depresivitu a úzkost, kdy je vhodná spolupráce s psychologem, ale v některých případech je zapotřebí nastavit i adekvátní farmakoterapii. Co se týká dalších nefarmakologických opatření, je vhodné, aby člověk dále procvičoval a posiloval zejména zachované kognitivní funkce, a to nejlépe cíleně, po konzultaci s psychologem. ČAS k tomu vydala různé pracovní sešity a pomůcky.
Druhá fáze demence u AD je fází rozvinuté demence. Charakteristické pro ni je, že pacientovi již zpravidla nepostačují různé návody, připomínky, popisy. Lidé jim přestávají postupně rozumět či rychle zapomínají, co znamenaly. Zpravidla potřebují dohled druhého člověka po většinu dne. Uvádí se, že tato fáze demence trvá nejdéle, respektive žije s ní asi 40 % všech pacientů s demencí, zatímco u první fáze se jedná asi o 30 %. Kromě nepřetržitého dohledu a dopomoci, zejména s takzvanými instrumentálními sebeobslužnými aktivitami denního života, tito lidé potřebují také určitou strukturovanou náplň dne. ČAS hovoří o programovaných aktivitách (PA). Jedná se o různé aktivity, které shrnujeme také pod pojmem kognitivní stimulace, a jde jak o sociální aktivity, tak i různé psychické či fyzické činnosti. Spektrum může být nesmírně široké a v rodinném prostředí samozřejmě záleží i na preferencích pečujícího. V ústavním prostředí nebo v denních stacionářích tyto aktivity bývají zpravidla plánovány pro více lidí. Ale i zde jsou určovány tím, jak je kvalifikovaný personál, jaké jsou jeho zájmy a schopnosti a podobně. I v této fázi demence dbáme na správné nastavení farmakoterapie. Důležitá jsou samozřejmě kognitiva a memantin, které zlepšují kognitivní funkce, a tím i soběstačnost lidí, do určité míry zjednodušují péči, ale také zlepšují některé rysy problémového chování, které se v této fázi mohou vyskytnout. U psychických příznaků a změn chování lidí s demencí bychom měli vždy upřednostnit nefarmakologické intervence, vycházet ze znalosti pacienta, jeho preferencí a vždy se snažit vypátrat příčiny zmíněného chování. Měli bychom mít na paměti, že antipsychotika, eventuálně jiné léky s tlumivým potenciálem, ke kterým bohužel příliš často v naší praxi saháme, a to zejména v rezidenčních zařízeních a zařízeních dlouhodobé péče, jsou až posledním řešením, které přichází v úvahu až poté, kdy byly vyčerpány všechny možnosti nefarmakologické, psychosociální a environmentální a kdy neuropsychiatrické příznaky jsou výrazným zdrojem diskomfortu pacienta samotného, eventuálně způsobují vyčerpání jeho pečujícího rodinného příslušníka.
S progresí syndromu demence dochází také ke zhoršování somatického stavu, bývá přítomna chronická bolest, po které bychom měli pátrat, protože právě ona se může projevovat změnami chování a dalšími psychickými příznaky, například neklidem přecházením a podobně. Nastavení účinné analgetické terapie mnohdy překvapivě pomůže odstranit nespavost, neklid pacienta, opakování, křičení, eventuálně i agresivitu, protože ty mohou být pouhými projevy bolesti a důsledkem snahy pacienta to vyjádřit a sdělit svému okolí.
Třetí fáze – pokud lidé s demencí přestávají profitovat ze smysluplných denních aktivit a vyskytují se u nich závažné somatické příznaky nebo psychické příznaky, které jsou jen obtížně zvládnutelné pomocí nefarmakologických metod, bývá to známkou, že onemocnění progredovalo již do fáze pokročilé a těžké demence. Lidé v této fázi nemoci potřebují individualizovanou péči, individualizovanou asistenci podle aktuálních potřeb. Proto také ČAS hovoří o individualizovaných aktivitách (IA). S další progresí stavu bychom měli pamatovat na to, že je zapotřebí zajistit také kvalitní paliativní péči. Měli bychom aktivně pátrat po bolesti, protože bolest se zejména v této fázi demence velmi často vyskytuje. Bývá příčinou celkového zhoršení stavu, zbytečného utrpení nemocného, které lze snadno odstranit nastavením adekvátní analgetické terapie, na což ale v praxi bohužel jen málo pamatujeme, a tak často vídáme abundantní užívání psychotropních látek a nedostatečné užívání analgetik.
Závěr
Zajištění kvalitní péče o lidi žijící s demencí různého původu je jedním z důležitých úkolů našich zdravotnických a sociálních systémů. V péči o tyto lidi je zapotřebí zajistit nejen adekvátní diagnostiku a léčbu, ale celý komplex psychosociálních opatření, která mohou zásadním způsobem zlepšit kvalitu života nejen pacientům s demencí, ale i jejich pečujícím rodinným příslušníkům. Koordinované a efektivní nastavení služeb, a to s využitím principů case managementu, zajištění prostředí přátelského pro lidi s demencí, a další zásady dobré praxe v péči o lidi s demencí mohou pomoci nejen lidem žijícím s demencí a jejich blízkým, ale mohou vést i k udržitelnému zajištění služeb. Neměli bychom zapomínat ani na fakt, že vztah společnosti k vulnerabilním skupinám lidí, kam lidé s demencí nepochybně patří, je důležitým obrazem kultury společnosti.
Připraveno v rámci projektu AZV MZ NV18-09-00587 Dlouhodobá péče pro pacienty s demencí, analýza současné situace u nás a v Evropě, možnosti transformace institucionální péče s ohledem na zlepšení kvality života, kvalitu péče a využití zdrojů.
O autorovi: doc. MUDr. Iva Holmerová, Ph. D. Centrum pro studium dlouhověkosti a dlouhodobé péče, Fakulta humanitních studií UK a Gerontologické centrum v Praze 8